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监测系统
集中监测系统

指在一定时间一定范围内根据研究目的详细 记录药物和药物不良反应发生的情况，以研 究药物不良反应发生的规律。 重点医院监测：病人源性和药物源性监测
重点药物监测：一部分新药进行上市后监测


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各国ADRs监测机构
1962年美国要求制药公司向FDA呈报ADR报告； 1964年英国药物安全委员会和黄卡系统；

病人反应先天性异常：因遗传因素或生理变异引起 的变态反应性或特异性不良反应 获得性异常：肝肾疾患；药物受体异常 药物因素：①剂量过大，生物利用度改变，不恰当 给药途径等 ②停药反应 ③立体异构 药物相互作用 间接反应：①胎儿畸形；②第三代效应；③对其他


第三者的作用
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药源性三致作用
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ADR分类


根据ADR与药物剂量有无关系
根据ADR的性质分类

WHO关于ADR的分类
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根据ADR与药物剂量有无关系
剂 量 相 关 性 与药物剂量有关 A型反应 与药物剂量无关 B型反应 + 可 预 见 性 + 发 生 率 死 亡 率 引起 肝肾 功能 障碍 + 缓解 方法 预防 方法


长期作用才能发现的不良反应。
人和动物的种族差异。
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意义

及时发现各种类型的不良反应（严重的、 罕见的、前所未有的、长期毒性作用）。 指导临床合理、安全用药。
药物重新评价。 及时淘汰有严重不良反应的药品。 从中发现新的用途，老药新用。 上市后药物进行再审查。
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历史上重大的药害事件


四咪唑引发迟发脑炎
上世纪70～80年代温州市流行原因不明“脑炎” 20 多年，全国其他11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑 引起“脑炎”300多例，经调查发病率虽不算高，但 可致残致死，估计当时每年发病数达20万例。1982 年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎”发病率急剧 下降 药物性耳聋 1990年我国有聋哑儿童180余万人，约60%由药物 引起即有100万药物性耳聋，主要致聋药物为氨基糖 16 苷类抗生素。

染性疾病，严重者死亡，经调查证实为氨基比林所致。

1931年-1934年，仅美国就有1981人死于氨基比林 所致的粒细胞缺乏症。
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历史上重大的药害事件


磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭 磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂 1937年9月～10月间，发生了258例中毒患 者，其中107例死亡 中毒主要为二甘醇所致 反应停致海豹肢畸形 上世纪50年代末60年代初，在欧洲尤其是德 国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成1万余例 短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。
高
低
调整 剂量 停用 药物
调整 剂量 避免 使用
-
-
低
高
-
根据ADR的性质分类


副作用
毒性作用


变态反应
致癌作用


后遗效应
依赖性 特异质反应


致畸作用
致突变作用
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WHO关于ADR的分类

副反应 药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药 目的的作用 不良事件 在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，不一定 与治疗有因果关系 不良反应 发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能 使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的 药物反应
Jerri报告大型队列研究实例

离子型与非离子型造影剂在放射诊断中应用发生不良反 应的对比
日本进行全国范围58所医院及148所附属医院两年中 选择35万应用离子型与非离子型造影剂，按年龄、剂 量及反应程度分层观察 结果离子型造影剂不良反应发生率为12.66％，非离子 型造影剂不良反应发生率为3.13％，P＜0.01 结论：非离子型造影剂价格虽高，因不良反应小，还是 使用这类造影剂为好。
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监测范围


有关新药任何可疑的不良反应。
明显影响病人治疗的不良反应：可能危及生命， 可能致残，导致住院时间延长。 特殊群体用药：老人、儿童、孕妇、产妇。 罕见或尚未报道过的不良反应。 药物相互作用所致的不良反应。

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监测系统
自愿呈报系统

正式：指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处， 专门委员会或监测中心。收集、整理、分析各处自发 呈报上来的资料并负责反馈。 非正式：由医生发现可疑药物不良反应后向杂志投稿。 优点：监测范围广，药物上市后即加入被监测行列， 没有时间限制。可以及早得到警告。 缺点是资料偏差和漏报。 自发呈报率 1%～10%。
药物不良反应与药源性疾病
药物不良反应 Adverse Drug Reaction, ADR

定义：药物在正常用法用量时由药物引起的 有害和不期望产生的反应。 在预防、诊断或治疗疾病或调节生理机能过 程中，给予正常剂量药物时出现的与治疗无 关的和有害的反应——WHO 上市药品在正常用法用量情况下发生的与用 药目的无关的有害反应——卫生部药品不良 反应监察中心
药物不良反应危害

由于药物不良反应入院者占入院病人的 0.3%～5% 死亡的0.24%～2.9%与药物不良反应 有关
每年可延长3300万人的住院日，多花 的医疗费将近15亿 殃及下一代
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历史上重大的药害事件


氨基比林引起粒细胞缺乏症
氨基比林(解热镇痛药)，于1893年合成，1897年在 欧洲上市，1909年进入美国市场。 1922年以后在德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美 国发生了许多粒细胞缺乏症患者，主要表现为易患感
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历史上重大的药害事件


氯碘喹啉致亚急性视神经病变
1971年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变 的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经 病变达11000例。 己烯雌酚致少女阴道腺癌 1966年-1969年美国波士顿妇科医院发现8例 少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数 还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕 早期使用，导致女儿阴道腺癌。 15



病人过去的反应史。
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不良反应的可能度

肯定：用药与反应有合理的时间顺序；在体液 或组织液中测得一定浓度的药物；与已知不良 反应类型相符；撤药反应和激发试验阳性。
很可能：用药与反应有合理的时间顺序；与已 知不良反应类型相符；撤药反应阳性，但不能 排除疾病引起该反应的可能。
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WHO关于ADR的分类

意外不良反应 不良反应的性质和严重程度与标记的或批准 上市的药物的不良反应不符，或是未能预料 到的不良反应 信号


被报告一种不良事件与药物可能有因果关系 的信息，这种关系在以前是未知的，或在文 献中未能完全证实的
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ADR和药源性疾病的病因学基础

综合分析：把不同时期、不同地域所报道的个 例综合起来，加以分析，总结规律。定量综合 评价

记录联结：将发生于个人的事件如出生、死亡、 婚姻、住院情况、处方等通过一种独特方式联 结起来，从中发现与药物有关的事件
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牛津记录联结研究

该研究始于1962年，用于药物不良反应监察是从1974 年开始，用２年时间从每个人获得以下三方面资料：

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不良反应的可能度

可能：用药与反应有合理的时间顺序；与已 知不良反应类型相符；无撤药反应资料，不 能排除疾病引起该反应的可能。
可疑：用药与反应有合理的时间顺序；与已 知不良反应类型不相符；病人所患疾病无法 解释。无其他证据。 不可能：不满13-7-13
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治疗原则

怀疑出现的病症是由药物引起，而又不能断定
为哪种药物时应停止所用的一切药物

一般停药后无需特殊处理，症状严重时可对症
治疗或选用特异性拮抗剂

若属药物的变态反应应告知病人以防再度发生
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ADR和药源性疾病的监测
不良反应监测的必要性
新药的临床研究有其局限性

发生率低的罕见的不良反应。
1963年澳大利亚药物评价委员会和药物不良反 应咨询委员会及蓝卡系统。
1970年成立WHO药品监测中心（现名WHO国际药 品监测合作中心，瑞典Uppsala) 我国卫生部1989年成立药品不良反应监测中心
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监测方法
在监测系统的基础上进行的研究 个例报告：向杂志投稿。少见、独特或严重的


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排除过量用药及用药不当引起的反应
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药源性疾病


定义
由药物引起的人体功能或结构的损害， 并有临床过程的疾病 实质


药物不良反应的结果和延伸
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常见的药源性疾病


药物的变态反应
肝、肾损害


造血系统损害
循环系统损害