加工过程非常重要（泡囊真空填充） • 对于静电敏感：会影响流动性、混合均匀度，可发生粘附 • 受湿度影响大：有些粉末是亲水性的，有些是疏水性的 • 受压破碎（影响泡囊填充）
颗粒流动和颗粒交互作用的机制
• 摩擦：颗粒-颗粒，颗粒-器壁 • 颗粒间的机械咬合 • 颗粒粘附/液相桥接（Liquid Bridge）：颗粒-颗粒，颗粒-器壁 • 颗粒粘结性：范德华力、电价力、共价力、磁力 • 重力：通常是唯一的原动力
如何选择乳糖？
• Device (Flow of Lactose) • Filling platform (Flow of Lactose) • Type of drug and how it is processed • Required drug release (Fine lactose particles)
乳糖种类和型号选择
• 乳糖按制造技术分为筛分乳糖和研磨乳糖 • 还可进一步微粉化
吸入乳糖供应商：DFE、Meggle
• 种类：筛分、研磨、微粉化乳糖 • 型号：Lactohale® ：筛分、研磨、微粉化吸入乳糖
LH100（筛分乳糖） LH200、201、210（研磨乳糖） LH300（微粉化乳糖） Respitose® ：筛分、研磨吸入乳糖 Inhalac®120、230、250等（Meggle吸入乳糖） • 粒径：D10、D50、D90表示 • IDL：暂时还没有，DFE在2013下半年会申请 • 微生物限度要求高：小于100cfu/g，四种菌不得检出
2015/9/18
2015/9/18
干粉吸入制剂-从研发到生产
徐坚，2015-9-11
Why Use Pulmonary Delivery?
• Topical delivery to the lung: -Various disease such as asthma and COPD • Systemic delivery: -Small drug molecules, e.g. morphine, fentanyl -Large molecules, e.g. peptides, proteins • Justification and benefits: -Drug onto the site of effect -Small dose -Less systemic side effects -Fast absorption and clinical effect
DPI - 处方设计
吸入装置和 充填平台
充填和性能
药物
乳糖
混合
DPI – 工艺流程图
• 保密原因省略
原研药研究报告
• 处方工艺： -说明书 -文献 -FDA网站 -https:///emc/
• 装置： -各部件编号和命名 -3D扫描
影响FPF的因素
• 药物粒径及分布 • 细粉乳糖及比例（找出最佳的乳糖组成） • 混合效率（混合中的能量输出有助于控制所需沉积率） • 生产过程中相对湿度对FPF的影响 • 装置对FPF的影响
干粉吸入制剂（DPI）-从研发到生产
• 基本介绍 • 选题立项 • 组建实验室 • 处方工艺研究 • 工艺放大 • 质量评价 • 申报类别 • 临床评价 • 生产要求
DPI – 基本介绍
• 分类： -胶囊型、泡囊型、储库型 -主动型、被动型 • 预算：至少1000万以上（不包括BE及临床费用） • 市场前景：在全球销售额top 25中占两席（Advair舒利迭-GSK、 Symbicort信必可-阿斯利康）。
2）需要关注原料药在微粉化前后杂质变化情况 3）有些原料还需在微粉化后进行去无定型处理，相应的也要进 行无定型含量和残留溶剂控制。
API粉体学参数
（1）粒径分布 （2）充填粉体CRH （3）堆密度和孔隙率 （4）制剂粉体流动性 （5）粉体荷电性 （6）粉体的比表面积 （7）扫描电镜 粉末表面的形态
Chp 2015 –吸入制剂
•吸入制剂指原料药物溶解或分散与合适介质中，以蒸气或气溶 胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂
•分吸入气雾剂、吸入粉雾剂（干粉吸入制剂）、供雾化器用的 液体制剂和可转变成蒸气的制剂 •所用辅料不影响呼吸道黏膜或纤毛的功能 •所用装置使用的各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳 定、与原料药物不起作用的材料制备。
测量粉末行为的最新技术
• 动力学表征方法（Powder Rheometer）: -测量粉末对不同环境的反应 -模拟不同的加工环境 -直接测量粉末对于充气、固结、湿度和流动速率的反应 -测量粉末密度、压缩性和透气性等整体性质
• 剪切盒/剪切仪（Shear Cell）： -测量粉末由静到动的转化 -对于理解粉末在料头中的行为有用 -对于描述低应力、动态体系（混料、配料、充填和雾化等）没
粉体性质： 粘性大、颗粒间作用力强 很少以单颗粒形成存在，极易成团 通过配方和吸入器使其分散，很难分散
解决方式： 流动性：“有序混合”或者工程颗粒 分散途径：有效的吸入装置
“有序混合”常用，工程颗粒技术难度大。
DPI-工程颗粒
–球形化（微米级颗粒的二次处理） –增强流动性介质（硬脂酸镁） –低密度/多孔 –超临界流体技术 –高度结晶不规则颗粒 –其他 已获批的工程颗粒技术产品： Twisthaler –微米级乳糖和药粉的球形化混合颗粒 Exubera –喷雾干燥的胰岛素及稳定性辅料混合颗粒 Foradil Certihaler-硬脂酸镁流动性加强剂
DPI - 预算
• API费用、辅料包材费用 • 微粉化设备 • 粒径测定仪 • 混合设备 • 充填设备
-胶囊型：灌装精度要求高，翰辉或博世，40万欧元 -泡囊型：铝塑充填，翰辉公司，130万欧元以上 -储库型：灌装精度要求相对较低
DPI - 预算
• 装置设计和注塑费用 • 装置组装：如果采用机器组装，设备及其昂贵 • 体外检测设备NGI • BE及临床费用 • 研发人员薪酬
3、储库型 多剂量（100-200个剂量）
DPI-胶囊型
DPI-泡囊型
DPI-储库型
DPI分类 - 按被动式或主动式
• 被动式DPI：完全依靠病人吸气，目前大多数市售品均为该类型。 缺点：剂量受病人吸气强度影响
• 主动式DPI：部分依靠病人吸气，吸气只起触发作用。尚不成熟。 以装置为主体来讨论。
有帮助
The FT4 Powder Rheometer （Freeman）
• FT4多功能粉末性质测试仪： -Bulk: Density, Compressibility, Permeability透气性 -Dynamic Flow: Confined Flow约束流动，Unconfined Flow非约束流 动，Consolidation固结，Flow Rate，Aeration -Shear: Shear Cell, Wall Friction 壁面摩擦 -Process: Segregation, Attrition, Caking, Electrostatics, Moisture, Agglomeration
干粉吸入制剂（DPI）-从研发到生产
• 基本介绍 • 选题立项 • 组建实验室 • 处方工艺研究 • 工艺放大 • 质量评价 • 申报类别 • 临床评价 • 生产要求
DPI – 选题立项
• 是治疗哮喘和慢阻肺（COPD）最有效的方法 • 药物：支气管扩张剂、肾上腺皮质激素、抗生素、抗病毒药、祛
痰药等 -支气管扩张剂：LABA，LAMA -吸入肾上腺皮质激素：ICS（Inhaled Corticosteroid） • 多为复方制剂：LABA + ICS，LABA + LAMA
粉体特性
• 颗粒大小、形状 • 表面结构、表面积 • 密度、空隙度 • 粘结性、粘附性 • 弹性、塑性 • 产生静电的可能性 • 吸湿性 • 硬度、脆性 • 非晶含量
粉体行为
• 流动性：取决于粉末的充气和固结的程度，且受流动速率的影响 • 压缩性：粉体的密度在固结条件下会发生变化 • 粘附性：可能粘附在包装材料或容器上（胶囊/泡囊/储库） • 透气性：空气穿过颗粒间隙的能力，对高速压缩以及封闭系统的
-HELOS/RODOS：用于原辅料的粒度测定 -HELOS/INHALER：分辨率高、分析速度快、重复性好
辅料种类和型号选择
--改善粉末流动性方法：粒径较大的颗粒作为载体或辅料 --不同粒度的载体对微粉化药物的吸附力不同 --DPI常用的载体为乳糖 --其它辅料，硬质酸镁可改善粉末的粉体学特性、改善载体的表面性质 及抗静电性能，同时对提高有效部位沉积量也有帮助。
DPI-纯粉处方
3M Taper DPI
MannKind公司
DPI-纯粉处方
灌装量 0.35 mg/0.7mg/1mg
DPI-药粉/辅料混合物
通常采用：“有序混合”方法
常用辅料：乳糖 -- 乳糖载体 （50-250μm），流动性较好 -- 粗/细乳糖，药粉比例 -- 乳糖粒径，加工方式是关键
DPI-药粉/辅料混合物
• 设备：实验室与生产共用？
干粉吸入制剂（DPI）-从研发到生产
• 基本介绍 • 选题立项 • 组建实验室 • 处方工艺研究 • 工艺放大 • 质量评价 • 申报类别 • 临床评价 • 生产要求
DPI - 处方工艺研究
• 根据药物与辅料的组成，DPI的处方一般可分为： 1）仅含微粉化药物的DPI 2）药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性 3）一定比例的药物和载体均匀混合体 4）药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体。
乳糖的作用
• 增加堆密度，以改善处理、分散和定量药物的目的 • 改善流动性便于填充 • 挑战：既要混合均匀，又要便于药物释放
乳糖的优点
• 毒理数据安全、顺应性好 • 理化性质稳定 • 表面光滑 • 吸湿性低 • 可以很好控制粒径分布 • 不同的流动特性 • 法规部门认可