橙皮书及参比制剂选择
橙皮书及参比制剂选择
2016-02-29原创 亦度正康 亦度正康
橙皮书简介
美国橙皮书
《Hatch-Waxman 法案》规定专利药企业必须将其专利药物的专利信息提交FDA，FDA橙皮书办公室对其汇总编辑，每月增订，年终出版成册，即称之为橙皮书。

收录范围包括根据《食品、药品、化妆品法案》第505 条批准的药品。

橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型和规格，在每类药物中指定一个参比药物，并规定通用名药只能将其作为进行评价体内或体外治疗等效性的标准。

某些情况下，如果一个通用名药希望申请一个上市的仿制药作为为参比药物，就要递交公民请愿书。

申请通过后此仿制药就可以作为相应种类药物下的第二个参比药物。

此外，橙皮书中还明确列出了新药所涉及的所有专利以及市场专营保护信息。

日本橙皮书
日本曾前后进行过3次再评价，于1998 年起，厚生劳动省医药局审查管理科开始编著出版《日本医疗用医药品品质情报集》（即日本参比制剂目录、橙皮书、Orange Book）。

收录范围包括1995年以前批准并进行品质再评价的药品。

橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型、规格、药效分类、参比制剂及其生产厂家、4条溶出曲线、溶出条件等，供全国药品生产企业参照。

面向不同的使用者，日本橙皮书分为面向医疗领域的综合版和面向保险领域的保险版两个版本。

中国目前尚无《橙皮书》，此次仿制药质量一致性评价为建立我国药品参比制剂目录（橙皮书）提供了契机。

参比制剂
参比制剂是指已经上市的用于评价仿制药品或同类药品临床疗效或等效性的对照药物制剂。

美国和日本对参比制剂都有明确的规定，并收录在各自颁布的橙皮书中，而我国尚未建立参比制剂目录。

原研企业对原研制剂的安全性、有效性和质量控制方面进行过细致的、系统的研究，故理论上讲，原研制剂是较为理想的参比制剂。

但仿制药若能证明其内在质量与原研制剂一致，也同样应该具有作为参比制剂的资格。

参比制剂选择
参比制剂的选择是一致性评价中的重要工作，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。

若橙皮书中有相同剂型相同规格的RLD（Reference Listed Drug），则优选原研或进口原研RLD，次选本地生产的原研品。

若原研已撤市或不再生产，也可考虑可选择在ICH成员国上市的仿制药作为参比制剂。

最终标准还需等待CFDA对于仿制药一致性评价技术指导原则或《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（修订稿）》的出台。

橙皮书的检索
美国《橙皮书》
网址：/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm，以“RLD”栏内为“Yes”的制品作为参比制剂。

同一活性成分规格不同的情况，参比药品的选择取决于血药浓度和规格是否成正比。

若成正比，则指定最高规格为参比药品；若不成正比，则不同规格需分别指定参比药品。

TE Code（治疗等效编码）
生物等效判定字母（第一字母）：A代表生物等效；B代表生物不等效。

生物等效证明方式判定字母（第二字母）：B代表有足够的体内和/或体外实验证明该药品生物等效；药品附加信息，如给药途径或制剂类型，O表示油性溶液、T表示局部给药剂型等。

特殊情况(第三数字)若同一活性成分、同一规格超过一个的参比药品,则需在其后加数字表示,如AB1、AB2。

点击药品编码，可以从橙皮书中得到如下信息：
继续点击，则可看到专利信息：
日本《橙皮书》
网址：http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi（仅可输入日文药名查询），溶出试验的参比制剂在标准栏以“＊”或者“＋”来表示。

日本橙皮书主要记载的事项按表格顺序分别为：药效组、有效成分、剂型、特性、含量、评价阶段、标准、商品名、制造销售者、规格。

药品成为参比制剂的条件
以"＊"表示开展了临床试验研究的原研药作为参比制剂；
以“＋”表示已与原研药进行了生物学等效性试验确认的不同剂型或含量规格不同的剂型，并建立了适当的溶出试验，也可作为参比制剂。

为多家同时独自开发的原研制剂时，以“＊”或“＋”表示参比制剂之后再以a、b……等表示。

评价阶段主要分为以下5个阶段
(1)确定该药品开展再评价阶段
(2)开始预试验阶段
(3)指令开展再评价阶段
(4)公共溶出试验方案的公示阶段
(5)确定公共溶出试验方案阶段
规格栏中
“公的”表示适用于公共的溶出试验条件的制剂。

“独自”表示有合理的理由，不适用于公共的溶出试验条件，按照独自规格设定溶出条件的制剂。

“年月”表示在第(1)~(4)阶段表示完成该阶段的时间。

投诉。