4
抗菌药物疗效的评价
1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原学疗效：病原菌从病灶或血液中的清除率。 与抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）和给药方 案有关。 目前认为病原菌的清除率更为重要。 只有感染灶内的病原菌被清除，才能达到彻底 治愈的目的；同时病原菌被杀灭也防止了耐药 菌的产生。感染灶内病原菌不能清除，有可能 造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。
5
合理的抗菌药物给药方案
规范的给药方式意味着足够抗菌药 物暴露(Optimum exposure)
细菌学治愈:
细菌学清除
•临床治愈率高 •临床症状与体征迅速消失 •防止耐药菌的产生与传播
敏感菌 不敏感／耐药菌
6
不合理的抗菌药物给药方案
不规范的给药方式意味着没有足 够抗菌药物暴露(Suboptimum exposure) 细菌学失败: •临床治愈率低 •临床症状与体征逐渐消失 •存在治疗失败的危险性 •有增加并发症的危险
31
美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的 Time>MIC(%)
MIC90 (mg/L) 铜绿假单胞菌（123） Time above MIC Time>MIC (%) （h)
8
1.5h
18.8%
鲍曼不动杆菌（88）
4
2.4h
29.6%
美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的 Time>MIC(%)
11
评价抗菌药物治疗作用的PD参数



MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve MPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与 MPC之间的浓度范围
Time above MIC（h） Time>MIC (%) 2.4h 39.8%
1.0g q8h, iv 60min
1.0g, q8h, iv2h 2.0g, q12h, iv2h
3.3h
3.9h 4.9h
41.5%
48.3% 40.6%
*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测
33
对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如 铜绿假单胞菌, 美平可采用以下给药方案
方案不宜用于感染性心内膜炎、G－杆 菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、 大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿 和孕妇等感染患者
20

氟喹诺酮类药物现在也主张采用一日一次 的给药方案，并认为该方案不仅能提高疗 效，还能减少耐药菌的产生。把Cmax／ MIC和AUC24／MIC作为预测氟喹诺酮类疗 效的参数，其中最主要的参数是AUC24／ MIC，并发现AUC24／MIC为125时是细菌 学和临床疗效的重要判断点。但并非对所 有细菌都要大于125，如对肺炎链球菌， AUC24／MIC在25～35范围就能有效地抗菌。
的依据：
其杀菌活性和临床疗效与Cmax／MIC
和AUC24／MIC密切相关，减少给药次 数，加大每次用药剂量有利于提高血 药峰浓度，从而增强疗效； 本类药物有较长的PAE； 本类药物有首次接触效应(first exposure effect，FEE)； 降低肾毒性和耳毒性 。
19
但氨基糖苷类抗生素一日一次的给药
MIC90 (mg/L) 铜绿假单胞菌（123） 鲍曼不动（88） Time above MIC (h) Time>MIC (%)
8 4
2. 4h 3.3h
19.8% 27.6%
2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测
32
美平对细菌MIC=4mg/L时的 %T>MIC
给药方案
0.5g q6h, iv 60min
铜绿假单胞菌(268)
不动杆菌属(211) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244) 阴沟肠杆菌(96)
2
1 0.031 0.031 0.25
4.3h
5.3h 10.3h 10.3h 7.3h
35.9%
44.3% 85.8% 85.8% 60.9%
李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期
耐药菌持续存在并繁殖
•耐药性的诱导和传播
敏感菌 不敏感／耐药菌
7
大量研究显示：

根据PK/PD原理制订给药方案，可以达到更 有效地清除病原菌，提高临床治疗效果，并 防止在治疗过程中细菌产生耐药性。
8


药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK):研究药物 在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程 及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的 影响。 药物效应动力学(pharmacodynamics,PD):研究药 物的作用及作用机制。
Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217
27
PK / PD parameters
（μg/mL）
Cmax
•MIC升高：
时间依赖性抗生素： T>MIC明显缩短
BC
MIC Time above MIC
28 ‘ｈｏｕｒ
美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的Time>MIC(%)
13
PK / PD parameters
（μg/mL）
Cmax
Cmax / MIC
AUC MIC Time above MIC
AUC / MIC
‘ｈｏｕｒ
14
根据抗菌药物PK/PD特点，抗菌 药物大致可分为两大类
浓度依赖型抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖型抗菌药物 time dependent antimicrobial agents
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
3
合理应用抗菌药物的概念
合理应用抗菌药物是指在有明确指征 的前提下选用适宜的抗菌药物，并采用适 当的给药方法（给药途径、给药时间、给 药次数、给药顺序、给药速度等）、剂量 和疗程，最大限度地发挥抗菌药物的治疗 和预防作用，以达到杀灭病原体和（或） 控制感染的目的；同时采用各种相应措施 防止和减少各种不良反应的发生。
50% 60－70% 40-50%
Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 26
T>MIC与疗效的关系

对于β-内酰胺类药物， %T>MIC的时间达 到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。

青霉素类或头孢菌素类治疗试验性动物肺 炎链球菌肺炎， %T>MIC的时间达到4050%，动物的存活率可达90-100%。
MIC90 (mg/L) 铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244) Time above MIC (h) Time>MIC (%)
2 1 0.031 0.031
3.3h 4.3h 8h 8h
41.5% 54% 100% 100%
阴沟肠杆菌(96)
0.25
碳 青 霉 烯
30% 增殖抑制
Bacterial stasis
50% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect
100% 防止耐药Mutant pervertion
35
%T＞MIC的最大化
选择充足的用量：安全性高的药物
选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物

这类药物可以通过提高血 药峰浓度来提高临床疗效。 但对这类药物中治疗窗比 较狭窄的药物如氨基糖苷 类，应注意在治疗中不能 使药物浓度超过最低毒性 剂量。
PK/PD

Effect
time
17
浓度依赖型抗菌药物

氨基糖苷类


氟喹诺酮类
酮内酯类（替利霉素等）


两性霉素B
甲硝唑
18
氨基糖苷类采用一日一次给药方法
抗菌药物的给药方案设计
1
抗菌药物滥用的后果
耐药菌株迅猛增加 药物不良反应增多
医疗资源浪费
患者经济负担加重
环境污染
2Hale Waihona Puke 来自W.H.O 的警告由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以及 在发展中国家小剂量的使用抗生素 终
将导致耐药菌株的不断增长。
9
静态的方法用于评价抗菌药物的体内活性并非完全适当
浓 度
V
时间
评价抗菌药物治疗作用的PK参数





Cmax mg/L：血药峰浓度（maximum plasma concentration） tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达 峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached） T1/2 h：药物的半衰期（elimination half life of drug） AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration － time curve） Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）