胰岛素抵抗及其在临床研究中的应用李光伟作者单位:100029北京中日友好医院从理论上说胰岛素抵抗很普遍,但实践中判定胰岛素抵抗并不容易,因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力下降,而机体对葡萄糖的代谢不仅受靶组织对胰岛素反应敏感程度(胰岛素抵抗)的影响,而且受机体产生胰岛素量(β细胞分泌功能)的影响。
换言之,即胰岛素敏感性不变的情况下,只有那些能“排除”胰岛素缺乏影响的测定葡萄糖代谢能力的方法,才能准确地评估真实的胰岛素敏感性。
令人遗憾的是目前文献中评估胰岛素敏感性的方法中能“纠正”或“排除”胰岛素缺乏“干扰”的能力相差悬殊,加上胰岛素测定方法精确性和可重复性的限制,实用价值也不尽相同。
本文对常用的几种胰岛素敏感性评估方法的优点及局限性作一介绍,仅供参考。
一、评估胰岛素敏感性的方法1.几种复杂的胰岛素敏感性测定1)正常血糖胰岛素钳夹技术(下称正糖钳或ｃｌａｍｐ):这一技术由ｄｅｆｒｏｎｚｏ1979年创立,经同时静脉输入胰岛素和葡萄糖,使体内胰岛素达某种特殊浓度(纠正胰岛素缺乏)。
同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在 4.48～5.04ｍｍｏｌ/ｌ,频繁取血测定血糖及胰岛素浓度2小时,计算稳态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。
这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”。
血浆胰岛素浓度接近100μｕ/ｍｌ时维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150ｍｇ•ｍ-2•ｍｉｎ-1时为胰岛素抵抗。
它以同时输入外源胰岛素及葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响,成为在糖耐量正常、糖耐量低减及糖尿病人群均可信赖的技术。
任何其他胰岛素敏感性评估方法都不能与之相比拟。
但这种测定十分昂贵费时,在国外大型研究中心也只用于少量病例的研究。
有些研究者为了节省时间和经费随意延长血糖测定间隔时间,其研究结果的可靠性会大受影响。
(2)微小模型(ｍｉｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ)计算公式:这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法。
该法需要取血32次,将血糖值输入计算机数学模型中进行计算。
这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛。
主要缺点是取血次数太多,且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏(即β细胞功能衰竭)的影响。
与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定法一样,ｍｉｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ需有足够的内源性胰岛素才能正确评价胰岛素敏感性(ｓ1)。
在胰岛素分泌功能受损者中,是胰岛素缺乏而非胰岛素抵抗使糖清除率下降,此模型会低估胰岛素敏感性。
这一种缺点即使是在1986年增加甲磺丁脲(ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ)300～500ｍｇ注射后也不能克服。
所以1990年又修正该法,给糖耐量正常者输胰岛素0.02ｕ/ｋｇ,给糖尿病患者输0.05ｕ/ｋｇ试图纠正在糖尿病患者中胰岛素分泌不足对准确测定ｓ1的影响。
但是不同的2型糖尿病患者胰岛素缺乏程度不同,一律给予0.05ｕ/ｋｇ的剂量似欠合理。
关于取血次数,1993年以来人们进行了多种尝试,减少为22点,14点,13点,12点的试验。
结果显示取血次数低于14个点时所测定的ｓ1与胰岛素钳夹技术测定的ｍ值(胰岛素敏感性指标,每分钟代谢每公斤体重胰岛素介导的葡萄糖代谢率)相关性在2型糖尿病明显变弱。
结果是这种减少次数的模型仅能适用于非糖尿病人群,常规用于糖尿病人群前需进一步研究。
微小模型及ｃｌａｍｐ技术都因复杂、费时、价格贵,在群体研究中较难使用,必然要在某些领域让位于一些较为简便、经济的评估方法。
这就是为什么近20年来有近20种指数陆续显露头角的原因。
2.几种简单的胰岛素敏感性指数1)空腹血胰岛素:在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数,它与ｃｌａｍｐ测定ｍ值密切相关,相关系数0.7～0.8,曾应用于国外许多著名的研究,为学者们广泛接受。
而在糖尿病人群,因有胰岛素分泌缺乏,此时降低了的空腹血胰岛素水平已不再能代表机体的胰岛素抵抗情况。
(2)空腹血糖(ｆｐｇ)/空腹胰岛素(ｆｉｎｓ)比值及ｏｇｔｔ血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值:美国著名糖尿病专家ｃａｒｏ著文评价目前世界上流行的胰岛素敏感性检测方法时称,在葡萄糖耐量试验中以葡萄糖及胰岛素曲线下面积比值可测定胰岛素敏感性。
空腹血糖浓度依赖于肝葡萄糖释放率,而后者又受胰岛素浓度调节,故可认为空腹血糖/空腹胰岛素比值可作为最简单的胰岛素抵抗指标,并进一步指出ｆｐｇ(ｍｇ/ｄｌ)/ｆｉｎｓ(μｕ/ｍｌ)值低于6是肥胖、糖耐量低减和胰岛素抵抗综合症的特征。
ｃａｒｏ指出使用ｆｐｇ/ｆｉｎｓ做胰岛素敏感性指数的某些限制:它不能用于β细胞胰岛素分泌功能有缺陷的病例,如糖尿病患者。
我们以往的研究也证明ｆｐｇ/ｆｉｎｓ比值在2型糖尿病人群中并不相关,即使是在非糖尿病人群中,使用这一“比值”来判定胰岛素敏感性在很多情况下它会作出错误的判断。
例如:以较高的ｆｉｎｓ水平维持高的ｆｐｇ水平者的胰岛素敏感性较差,ｆｐｇ/ｆｉｎｓ=60/10的个体应较ｆｐｇ/ｆｉｎｓ为120/20或180/30的个体胰岛素敏感性高。
然而该比值所判定的这三个个体的胰岛素敏感性却相等,因为他们的ｆｐｇ/ｆｉｎｓ都是6。
表明它不是一个可靠的评定机体胰岛素敏感性的指数,国外文献中近年也不再用这一指数。
使用ｏｇｔｔ血糖及胰岛素曲线下面积比值,来评估胰岛素敏感性与使用空腹血糖与胰岛素比值有相似的缺陷。
(3)稳态模型(ｈｏｍａｍｏｄｅｌ)的胰岛素抵抗指数(ｈｏｍａｉｒ):ｈｏｍａ模型是基于血糖和胰岛素在不同器官(包括胰腺、肝和周围组织)的相互影响而建立的数学模型,该模型仅用空腹血糖和胰岛素值就能评估机体的胰岛素抵抗(ｈｏｍａｉｒ)和β细胞功能(ｈｏｍａｉｓ):ｈｏｍａｉｒ=ｆｉｎｓ/22.5ｅ-ｌｎｆｐｇ,ｈｏｍａｉｓ=20×ｆｉｎｓ/(ｆｐｇ-3.5),其中胰岛素为μｕ/ｍｌ,葡萄糖ｍｍｏｌ/ｌ。
ｈｏｍａｉｒ、胰岛素敏感性(ｉｓ)指数因仅涉及空腹状态下血糖和胰岛素值,操作简单、价格便宜对患者几乎无损伤而受广泛欢迎。
但由于最初报告的某些缺陷,这两个指数一度被冷落,未能在许多研究中应用。
最重要的问题是:①作者仅在很小的样本(ｎｇｔ12例,2型ｄｍ11例)中做了与ｃｌａｍｐ资料的相关分析。
②公式表达形成式复杂,难于理解其物理意义。
1996年ｈａｆｆｎｅｒ将原表达式改换为ｆｐｇ×ｆｉｎｓ/22.5并取其自然对数值,应用于大量病例的前瞻性研究,但仍始终局限于非糖尿病人群,因为作者担心在糖尿病人群中常规ｒｉａ法测定的胰岛素内含有过多的胰岛素原(ｐｒｏｉｎｓｕｌｉｎ)会使结果出现偏差。
而在ｎｇｔ和ｉｇｔ人群空腹胰岛素中胰岛素原仅占7%和9%,即90%仍为真胰岛素,故ｈｏｍａｉｒ在此人群中评估结果是可靠的。
1990年ｅｍｏｔｏ等在磺脲类药治疗和单纯饮食治疗的数量较多的2型ｄｍ中分析了ｈｏｍａｉｒ与ｃｌａｍｐｉｒ的相关性,结果发现在这两组糖尿病人ｈｏｍａｉｒ对数转换值与ｃｌａｍｐｉｒ密切相关(ｒ=-0.73)。
45例2型ｄｍ在两周内做ｈｏｍａｉｒ重复测定,两次测定变异率11.7%,相关系数=0.958从而认为ｈｏｍａｉｒ在2型ｄｍ也是可用的。
并得到一回归方程:ｃｌａｍｐｉｒ=14.876-0.059×年龄-0.243×ｂｍｉ-5.564×ｌｏｇｈｏｍａｉｒ。
2000年意大利学者ｂｏｎａｒａ等报告ｈｏｍａｉｒｃｖ为11.2%～13.8%它与ｃｌａｍｐｉｒ的相关系数在男性为-0.800,女性为-0.796,<50岁者为-0.830,≥50岁者为-0.800,ｂｍｉ<27者为-0.800,ｂｍｉ≥27者为-0.765,非糖尿病患者为-0.745,糖尿病患者为-0.695,认为若测定真胰岛素,这一公式适用于各类人群。
关于ｈｏｍａｍｏｄｅｌ中这一对简单的胰岛素抵抗及β细胞功能指数的应用价值近年来的评论主要有如下几点:①在病例较多的情况下它与ｃｌａｍｐ测定的结果有很好的相关性。
②这种良好的相关性甚至在糖尿病人群也存在。
③ｈｏｍａｉｒ对数转换值比原始值更可靠。
④调整ｈｏｍａｉｒ影响后,ｈｏｍａｉｓ也可用于临床研究。
⑤有关ｈｏｍａ的研究中有人用普通ｒｉａ法测定的胰岛素,也包含有真胰岛素。
可以预测ｈｏｍａｉｒ将会在更广泛的领域内使用。
ｈｏｍａｉｓ的缺点是使一部分病人的β细胞功能被评定为“负值”而不得不从分析中删除。
(4)空腹血糖与胰岛素乘积的倒数〔ｉａｉ=1/(ｆｐｇ×ｆｉｎｓ)〕:1/(ｆｐｇ×ｆｉｎｓ)系我们与美国ｎｉｈ的糖尿病流行病学家ｂｅｎｎｅｔｔ于1993年共同提出,其所依据的基本原理为:从生理学角度看胰岛素是目前已知的唯一负性调整血糖的激素,其降糖作用的发挥有赖于机体的胰岛素敏感性。
在清晨空腹状态下,血糖、胰岛素和组织胰岛素敏感性间达到稳定平衡:血浆胰岛素及组织胰岛素敏感性都与血糖呈负相关,为叙述简便,写做:ｆｐｇ=ｋ×1/(ｆｉｎｓ×ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ)(ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ为组织胰岛素敏感性)。
在评估相对胰岛素敏感性时平衡常数ｋ可略去,得出ｆｐｇ=1/(ｆｉｎｓ×ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ),由此可转换为ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ=1/(ｆｉｎｓ×ｆｐｇ),此值为非正态分布,故计算时取其自然对数。
我们用美国两个种族320例胰岛素钳夹(ｃｌａｍｐ)技术研究的资料证实:以上述公式评估的胰岛素敏感性与ｃｌａｍｐ测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率(ｍ,ｍｇ•ｋｇ-1•ｍｉｎ-1)高度显著相关。
在糖耐量正常、糖耐量低减和2型糖尿病人群与ｃｌａｍｐ测定的胰岛素敏感性的相关系数,分别为-0.78(ｎ=150),-0.71(ｎ=62),-0.71(ｎ=29),这种情况与六年后日本学者ｅｍｏｔｏ的报告从方法学到结果完全一致。
ｈｏｍａｍｏｄｅｌ公式1985年首次发表时使用的胰岛素抵抗公式为ｆｉｎｓ/22.5ｅ-ｌｎｆｐｇ这一形式,1995年改为(ｆｉｎｓ×ｆｐｇ)/22.5。
与我们1993年提出的敏感性公式ｌ/(ｆｐｇ×ｆｉｎｓ)极为相似。
在统计分析中这两种公式显然会得出十分相似的结果。
(5)胰岛素耐量试验:由ｒｅａｖｅｎ于1993年提出,具体做法是静脉注射胰岛素,测定注射胰岛素后30～40分钟血中葡萄糖下降率。
因屡次发生低血糖、低血糖的反调节使血糖下降幅度减少,其结果与ｃｌａ。