硫酸镁
1. Po不吸收，为泻药利胆作用。 2. 静注：抑制CNS和外周神经系统（ Mg2+竞争 Ca2+ ，影响
ACh释放--骨骼肌松弛； 拮抗Ca2+--抑制心脏、舒张血管--降压） 用途：① 抗惊厥用于子痫、破伤风惊厥 ② 用于高血压危象。 3. 过量，抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢 解救：缓慢注射氯化钙、葡萄糖酸钙
诱导剂。 消除速率与血浆浓度关系密切
低于10 μg/ml，一级动力学消除，t1/2约6～24 h 高于10 μg/ml ，零级动力学消除，t1/2延长至20~60 h
血浆药物浓度g/ml
20 10
400
800
苯妥英钠的剂量mg/day
【不良反应】
1. 与剂量有关的毒性反应： 静脉注射：易引起静脉炎、心律失常； 口服：血药浓度>20 μg/ml 眼球震颤；>30 μg/ml 共济 失调； >40 μg/ml 精神错乱；>50 μg/ml 昏睡、昏迷。
强直后增强(PTP)
突触前末梢在接受一短串刺激后，突触后电 位发生明显增强，增强可持续60 s。
机制：强直刺激使突触前膜游离Ca2+增高， 使递质释放增加。
Presynaptic action potentials(mV)
Tetanic stimulation
+40 0
Poten- Posttetanic tiation potentiation
(1)不明或遗传因素。全球1% (2)部分病例是因为各种脑损伤所致。
发作时多伴有脑电图异常。病灶异常放 电向周围扩散，导致更广泛的脑组织兴 奋，引起癫痫发作。
EEG(electroencephalogram)
癫痫发作时EEG异常改变
大类
分类
发作的类型
局限性发作 单纯局限性发作
二、长期、规律用药
抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状， 停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。
大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人 需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。
三、剂量个体化
抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始， 逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下， 开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血 浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次 剂量。
第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药
Antiepileptic Drugs and Anticonvulsants
癫痫(epilepsy)
是一组由大脑局部病灶的神经元异常放电并向周围 正常组织扩散所引起的反复发作的慢性中枢神经系统 疾病，呈现短暂的运动、感觉或精神异常。发作本身 成为特定治疗对象。
病因 特点
2.5 1.0
PTP产生的原因是因 为突触前各种Ca2+缓 冲短暂饱和，导致 Ca2+的一过性增加， 通过Ca2+依赖的信号 传递系统，如Ca2+／ 钙调蛋白依赖的蛋白 激酶，使蛋白磷酸化， 增加囊泡的释放量。 苯妥英钠抑制PTP： 抑制钙调素激酶系统、 钙通道的阻断
Postsynaptic membrane potentials(mV)
抗惊厥药
惊厥：是中枢神经过度兴奋所致, 表现为全身骨骼肌不自 主的强烈收缩
硫酸镁(magnesium sulfate) 镁是细胞内重要的阳离子，在神经冲动的传递和神经
肌肉应激性的维持方面基本上是一抑制性离子。血浆中 Mg2+低于正常值时，出现神经及肌肉组织的兴奋性升高， 而Mg2+浓度升高时，可致中枢抑制和肌肉松弛。Mg2+的 这种作用可被Ca2+所对抗。
质的释放。 【临床应用】 起效快，疗效好、毒性低
1. 大发作及癫痫持续状态 2.单纯局限性发作及精神运动性发作有效 3.小发作无效。
乙琥胺
1. 儿童用药4-6 d达稳态血药浓度。
2. 抑制T型Ca2＋通道-抑制丘脑神经元异常放 电
3. 应用：仅对小发作有效，常为首选药，对 其他型癫痫无效。
丙戊酸钠
1.大发作（强直-阵挛性发作） 突然意识丧失，全身强直-阵挛性抽搐，CNS功
能抑制，持续数分钟。
癫痫发作类型
一．全身性发作 2.小发作（失神发作）：多见于儿童，突然意识丧
失，两眼凝视，动作停止，持续30秒以内，自然 恢复。每日可发作数十次甚至百余次。醒后无记 忆。 3.肌阵挛性发作： 所有肌肉规律性强直阵挛性收缩，失去知觉。 4.癫痫持续状态: 反复抽搐—持续昏迷，危及生命。
个体差异大，吸收慢且不规则，制剂F显著不 同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂 量个体化。
在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥不 同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学 习工作。
不影响智力发育。
卡马西平
【药理作用】：广谱 作用机制与苯妥英钠相似，治疗浓度能阻滞Na＋通道，抑
制癫痫灶及其周围神经元放电，提高脑内GABA浓度增强其 抑制作用。
【作用、用途和不良反应】
作用： 1. 中枢神经系统：抑制中枢 2. 抗惊厥作用：阻断神经-肌肉接头的传递，骨骼肌松弛。 3. 心血管系统：抑制心脏，舒张外周血管平滑肌，可使血
压下降。 用途：子痫、破伤风致的惊厥
高血压危象 口服导泻
不良反应：过量引起呼吸抑制，血压剧降——死亡 预防措施：腱反射检查，解救：iv 钙剂。
突触传递的强直后增强现象（PTP）
【作用和用途】
抗癫痫: 大发作首选药 局限性发作、精神运动性发作亦有效 小发作无效，有时甚至使病情恶化。
中枢性疼痛综合征: 三叉神经、舌咽神经痛。
抗心律失常: 室性，特别强心苷过量中毒所致心律失常 （首选药）
【体内过程】
口服吸收慢而不规则，不宜肌内注射（碱性） 不同制剂的F显著不同，有明显的个体差异 经肝药酶代谢为无活性的代谢产物排出，是肝药酶
特征
意识不消失，局部痉挛
复杂局限性发作
意识消失,也叫精神运动性发作
全身性发作
失神性发作 小发作，多见于儿童，突然意识,短暂消失
强直-阵挛性发作 大发作，意识消失,全身强直、阵挛性抽搐
肌阵挛性发作 突然、短暂、快速的肌肉收缩
癫痫持续状态 指大发作持续状态,反复抽搐，持续昏迷
癫痫发作类型
一．全身性发作（非局限性开始的发作）
癫痫发作类型
二．局限性发作（部分性发作） 1. 单纯局限性发作（局灶性发作）
运动性发作：意识清醒，一侧手、足、面抽动 感觉性发作：身体感觉异常 2. 复合局限性发作（精神运动性发作） 精神症状突出，30s-2 min。病灶在颞叶、额叶。 主要表现：冲动性精神失常，视物变形、机械地重复某种 动作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出现 游走、奔跑、伤人等症状。症状发作时，对语 言不反应，对环境接触不良，发作后无记忆。
【临床应用】 1.大发作和单纯局限发作的首选药之一，精神运动性疗效 较好，小发作较差。 2.治疗神经痛：疗效优于苯妥英钠。 3.抗躁狂：有一定疗效，用于治疗锂盐无效的躁狂症。
苯巴比妥
【药理作用】 既抑制病灶内细胞的异常放电，又限制向周围组织的
扩散； 增加GABA介导的Cl-内流，导致膜超级化。 阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递
1. 新型广谱抗癫痫药，各种类型癫痫有效。 失神小发作：> 乙琥胺，但有肝毒性。 非典型小发作： < 氯硝西泮 大发作：< 苯妥英钠和卡马西平 精神运动型发作：疗效相似卡马西平。 大发作合并小发作：首选药
2. 机制：不抑制病灶高频放电，阻止放电扩散。 （1）抑制Na+通道，降低膜兴奋性： （2）抑制GABA代谢，增加合成，GABA升高。 3. 不良反应： 常见胃肠道症状，有肝毒性（40％），孕妇禁用（致畸）。
四、关于停药换药
癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需 更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而 后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。
五、关于毒副作用
大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定 期查血象，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损害等，在治疗 过程中，要认真观察，及时处理。
自发癫痫动物
用于抗癫痫药作用的研究
癫痫发病机制
30-40%与遗传有关，可继发于感染、肿瘤、脑损伤等。
病因
基因
神经递质功能异常
离子通道功能和结构异常
神经递质功能异常
神
经 元 异 常 放
癫 痫 发 作
电
突触后神经元的电活动变化
各种病因
基因表达异常
神经递质或调质异常
引起离子通道结构和功能异常
离子异常跨膜运动
神经元异常放电
引起癫痫的发作
神经元间的扩布
现有抗癫痫药的作用：
通过药物对病灶神经元的作用，
减弱或防止异常放电
作用于病灶周围正常脑组织，防止异常
放电的扩散
机制: 1 增强脑内GABAA受体功能 2.抑制电压依赖性钠离子通道 3 抑制T-型电压依赖型钙离子通道
抗癫痫药历史
发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后， 直到1938年才发现苯妥英钠。两种传统药物 一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近 20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在 对症治疗水平。
常用的抗癫痫药物：
苯妥英钠 苯巴比妥 卡马西平 丙戊酸钠 乙琥胺 地西泮
苯妥英钠(phenytoin sodium)
作用机制：抑制突触传递的强直后增强（PTP），PTP对 异常放电的扩散起易化作用； 不抑制病灶高频放电，阻止放电向正常组织扩散, 对正常 低频放电无影响。
1. 阻滞Na+通道，减少Na+内流 2. 抑制Ca²+通道，抑制Ca²+内流 3. 对钙调素激酶系统的影响，抑制钙调素激酶的活性， 影响突触传递功能。