第十六章　药物动力学第一节　概述 一、药物动力学研究的内容 药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。

它采用动力学的基本原理和数学的处理方法，结合机体的具体情况，推测体内药量（或浓度）与时间的关系，并求算相应的药物动力学参数，定量地描述药物在体内的变化规律。

二、血药浓度与药理作用 在药物动力学的研究中，常在给药后按不同时间间隔采血作药物浓度测定，以了解体内药物动力学规律性。

也可测定尿液或唾液中的药物浓度来研究药物动力学规律的（当然也可以在给药后测定尿液或唾液中的药物浓度来研究药物动力学规律）。

因为大多数药物的血药浓度与药理效应间呈平行关系。

相同的血药浓度在不同的科属动物中得出的药理反应极为相似。

所以研究血药浓度的变化规律对了解药理作用强度的变化极为重要，这是药物动力学研究的中心问题。

三、基本概念 （一）隔室模型 药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄过程。

为了定量地研究药物通过上述过程的变化，首先要建立起研究的模型。

用数学模拟药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的速度过程而建立起来的数学模型，称为药物动力学模型。

隔室模型是最常用的药物动力学模型。

由于药物的体内过程十分复杂，要定量地研究其体内过程是十分困难的。

故为了方便起见，常把机体划分成由一个，两个或两个以上的小单元构成的体系，然后研究一个单元内，两个或三个单元之间的药物转运过程。

在药物动力学中把这些小单元称为隔室（亦称房室），药物在体内的转运可看成是隔室间转运，这种理论称为隔室模型理论。

在药物动力学研究中，为了简化处理过程，常将那些分布转运速度相近的组织和器官划归为一个室。

当然，这种划分也是相对的，还要取决于药物本身的性质，如其油/水分配系数，与各组织的亲的力等。

例如对于一个易透过血脑屏障的脂溶性药物，脑属于中央室，而对于一个极性较大的药物，脑则是周边室。

1.单隔室模型 单隔室模型是把机体视为由一个单元组成，即药物进入体循环后，迅速地分布于可分布到的组织，器官和体液中，并立即达到分布上的动态平衡，成为动力学上的所谓“均一”状态，此时，可视机体为单隔室模型或单室模型。

符合一隔室模型特征的药物称一隔室模型药物。

2.二隔室模型 把机体看成药物分布速度不同的两个单元组成的体系，称为二隔室（或双室）模型。

其中一个房室称中央室（中室），它是由血液和血流非常丰富的组织，器官等组成，如心脏，肺脏，肝脏及肾脏等，药物在血液与这些组织间的分布迅速达分布上的平衡。

另一隔室称为周边室（外室），它是由血液供应不丰富的组织，器官等组成，如肌肉，皮肤，骨骼，皮下脂肪组织等，血中的药物向这些组织分布较慢，需要较长时间才能达到分布上的平衡。

符合二隔室模型特征的药物称二隔室模型药物。

3.多隔室模型 二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把机体看成药物分布速度不同的多个单元组成的体系。

如三隔室模型是在二隔室模型的基础上，将周边室进一步划分为周边一室（浅周边室）和周边二室（深周边室），分别代表完成分布较陕和分布较熳的组织和器官。

三隔室模型示意图见下图。

（二）消除速度常数 消除是指体内药物不可逆失去的过程，它主要包括代谢和排谢。

大多数药物从体内的消除符合表观一级速度过程，其速度与药量之间的比例常数K称为表观一级消除速度常数，简称消除速度常数，其单位为时间的倒数，如分-1，小时-1或天-1等。

ｋ值大小可衡量药物从体内消除速度的快慢。

药物从体内消除途径有经肾脏排泄、胆汁排泄、肝脏代谢及肺部呼吸排泄等。

药物消除速度常数等于各排泄和代谢过程速度常数之和： 即k=k b+k e+k bi+k lu+ …… 式中，k e为肾排泄速度常数，k b为肝代谢速度常数，k bi为胆汁排泄速度常数，k lu为肺排泄速度常数。

因消除速度常数具加和性，所以可根据各个消除途径速度常数与K的比值，求得各个途径消除药物的分数。

（三）生物半衰期 生物半衰期（t1/2）简称半衰期，即体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，以t1/2表示。

单位为时间，如天，小时，分等。

药物的生物半衰期与消除速度常数一样，可以衡量药物消除速度的快慢，它与消除速度常数之间的关系为： 药物的生物半衰期长，表示它在体内消除慢，滞留时间长。

因此，测定药物的生物半衰期，对于确切了解药物在体内的停留时间，蓄积程度，特别是确定多剂量给药间隔以及器官病变时给药方案的调整都有很大价值。

依半衰期的长短可将药物分为t1/2<1小时，称为极短半衰期药物；t1/2在1～4小时，称为短半衰期药物；t1/2在4～8小时，称为中等半衰期药物；t1/2在8～24小时，称为长半衰期药物；t1/2>24小时，称为极长半衰期药物。

（四）清除率 对于整个机体或机体内某些消除器官，组织中药物的清除率，是指机体或机体的上述部位在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物，它常用符号Cl表示，单位是体积/时间，其表达式为： 式中，-dX/dt代表机体或消除器官中单位时间消除的药物量，除以C后，换算为体积数，这个式子是一个极其重要的关系式，从这个式子可知，机体或机体某消除器官中药物的清除率是消除速度常数与分布容积的乘积。

所以清除率参数综合包括了速度与容积两种要素，同时它又具有明确的生理学意义。

因此，在药物动力学的研究中十分重要，特别是在研究生理模型时是不可缺少的参数。

第二节　单室模型静脉注射给药 药物进入体内后迅速分布到可分布到的机体各部位，在血液，组织与体液之间处于一个动态平衡的“均一”状态，此种将整个机体作为一个隔室处理的模型叫单室模型。

但要注意“均一”并不意味着各器官，组织或体液药物浓度相等，而只说明各组织或体液达到了动态平衡。

同时血浆中药物浓度的变化，基本上只受消除速度常数的影响。

一、血药浓度法进行药物动力学分析 （一）药物动力学方程的建立 对于单室模型静脉注射给药，我们可以建立模型： 由于静注给药药物在体内的过程只有消除，而消除过程按一级速度过程进行，即药物消除速度与体内药量的一次方成正比，故可得出如下微分方程： 此公式为单室单剂量静脉注射给药后血药浓度经时过程的方程式，最为常用，它可用来求算动力学参数。

（二）药物动力学参数的求算 由上式可知，以lgC对t作图可得一条直线，其斜率为b=-k/2.303，由此可求得k值，再求得生物半衰期（亦称为消除半衰期）t1/2=0.693/k；其截距a=lgC0，由此可求得C0；再由式求得V=X0/C0。

图 单室模型静脉注射lgC-t图 二、尿药数据法进行动力学分析 药物从体内消除有经肾排泄和肾外途径消除，如下图所示K e和K nr分别为肾排泄速度常数和肾外消除速度常数，X u和X nr分别为原型药物从尿中排泄量和肾外消除量。

用尿药数据法求动力学参数，条件是大部分药物以原型从肾排出，而且药物的肾排泄过程符合一级速度过程。

尿药排泄速度法 已知尿药排泄速度符合一级速度过程，即dX u/dt 与体内药量成正比，用下式表示： 将式中的X代入，得 上式取对数，得 根据式，对t作图可得一条直线，斜率为-k/2.303，由此可见，k值即可从血药浓度也可以从尿药排泄数据求得。

从直线的截距可求得肾排泄速度常数ke。

第三节　单室模型静脉滴注给药 静脉滴注也称输液，是临床上抢救危重患者的一种有效的给药方式。

下面讨论单室模型药物恒速静脉滴注给药动力学。

一、以血药浓度法建立的药物动力学方程 恒速静脉滴注指药物以零级速度k0输入体内，以一级速度k消除，其体内过程见图。

图 单室模型恒速静脉滴注给药体内过程示意图 药物恒速静脉滴注时体内药量的变化速度为： 式中：k0为零级滴注速度，以单位时间的输入量表示。

为了求得体内药量与时间t的关系式，将式进行积分得 为恒速静脉滴注体内药量与时间的关系式。

用血药浓度表示： 二、稳态血药浓度 以血药浓度C为纵坐标，时间t为横坐标作图，其血药浓度-时间曲线见图。

图 单室模型静脉滴注C-t图 由图可见，在开始静滴后的一段时间内，体内血药浓度急剧上升，以后上升速度减慢，随着t的增大，血药浓度达到恒定，即滴注速度等于消除速度，这时的血药浓度称稳态血药浓度或坪浓度，以C SS表示，由可得 即： 由式可见，C SS大小与k0成正比，与k成反比。

表明，随着滴注速度的增大，稳态血药浓度也增大。

因而在临床上要获得理想的稳态血药浓度，就必须控制滴注速度，即控制给药剂量和滴注时间。

从静滴开始至达稳态血药浓度所需的时间长短决定于药物的消除速度k值的大小（或生物半衰期的长短）。

设X SS为稳态开始至达稳态时的体内药量，则，可以进一步变化为如下形式：，即： 因此，稳态时血药浓度和体内药量保持恒定不变。

三、达稳态血药浓度的分数fss 四、静滴停止后计算动力学参数 （一）稳态后停滴 当滴注达稳态后，停止滴注，任其血药浓度下降，此时血药浓度变化相当于快速静注后的变化。

血药浓度的经时过程方程式为： （二）稳态前停滴 在静脉滴注达稳态前，停止滴注，体内血药浓度的变化与稳态后停药的变化类似，只是停药的时间不同，停药时的血药浓度不同，设T为滴注时间，则停药时的血药浓度为，在此后的血药浓度C’的变化过程为： 将上式两边取对数，得： 以logC’对t’作图，可得一条直线。

该直现的斜率为（-k/2.303），从斜率可求得k值，从截距可求算V值。

五、静脉滴注和静脉注射联合用药 许多药物的有效血药浓度为稳态水平，而欲达稳态的90%～99%则需3.32～6.64个t1/2。

如半衰期为4小时，药物达稳态90%就需13.28小时，故一般半衰期大于0.5小时的药物单独用静滴给药意义不大。

欲克服这一缺点，通常是先静注一个大剂量，使血药浓度立即达稳态浓度。

这个大剂量称首剂量或者负荷剂量，随后恒速静滴，维持稳态浓度。

负荷剂量 可按下式计算： 所以，静脉注射和静脉滴注联合给药后，体内药量经时过程方程式为静注和静滴方程式之和，即： 将式代入，得： 由式我们可知： 故而有： 由式可见，静脉滴注前同时静脉注射负荷剂量使达稳态，则体内药量在整个过程中是恒定的。

即第四节　单室模型单剂量血管外给药 前面讨论的是药物直接进入身体，如静注、恒速静滴等方式给药。

现在讨论的是血管外给药，包括口服、肌注、直肠给药等。

血管外给药时，药物进入体内的速度接近一级速度，故一般以一级速度处理吸收过程。

药物的消除仍为一级，其模式图如下图所示。

图 单室模型血管外给药示意图 一、以血药浓度法建立的药物动力学方程 式中ka为一级吸收速度常数、Xa为吸收部位的药量。

由于 故有： 解微分方程式，满足t=0、X=0时的解，再乘以吸收分数F，既为： 两边除V，得单室单剂量血管外给药的C-t公式 图 单室模型血管外给药logC-t图 二、药物动力学参数的求算 残数法求吸收速度常数ka 将式减去，得到仅含e-kat指数相的残数浓度Cr的方程， 将两边取对数，得： 以logCr对t作图，可得一条以（-ka/2.303）为斜率的直线（称为残数线），通过斜率可求得吸收速度常数ka，截距同样为，从而可求得V。