收稿日期:2009209225作者简介:张志成(19822),男(汉族),辽宁朝阳人,硕士研究生;E 2ma il zhicheng 0022008@;冯婉玉(19592),女(汉族),辽宁沈阳人,教授,主要从事临床药理和药物分析研究,E 2ma il fengw anyu 2000@yahoo 。
文章编号:100622858(2009)1221001203丙戊酸钠在癫痫患者中的群体药动学张志成,李晓雪,冯婉玉(中国医科大学附属第一医院,辽宁沈阳110001)摘要:目的建立丙戊酸钠在癫痫患者治疗中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。
方法收集我院门诊60名癫痫患者丙戊酸钠稳态血药浓度监测数据和相应的人口学数据,应用非线性混合效应模型(nonlinear m ixed 2effect model,NONME M )程序对收集的数据进行分析,建立群体药动学模型。
结果建立了癫痫患者口服丙戊酸钠群体药代动力学模型:CL /F =01959×1104x ,(x =0,1),V /F =1135,k a =2138h -1,说明丙戊酸的清除率与患者性别相关,即男性患者的清除率大于女性。
结论初步建立癫痫患者口服丙戊酸钠群体药动学模型,为丙戊酸钠个体化用药提供理论基础。
关键词:癫痫;丙戊酸钠;群体药动学;非线性混合效应模型中图分类号:R 917 文献标志码:A 丙戊酸钠(s odium val p r oate,VP,结构式见图1)为不含氮的广谱抗癫痫药,是目前常用的一线抗癫痫药物。
其作用机制与抑制电压敏感性Na +通道有关,抑制G ABA 代谢酶,使脑内G ABA聚积,抑制病灶神经元过度放电,同时遏制异常放电的扩散[1]。
该药药动学参数个体差异大,有效治疗浓度范围窄,一般认为有效血药质量浓度为50～100mg ・L -1,超过100mg ・L -1时易产生毒性反应,临床改善症状的血药质量浓度常在50～60mg ・L-1[2-3]。
丙戊酸钠一般需长期使用,当血浆浓度过高时可出现严重的不良反应,常见的有恶心、呕吐、肥胖、脱发和血小板减少、肝功能损害等[4],且与其他抗癫痫药物之间存在相互作用等特点,临床使用时需监测其血药浓度,并进行个体化给药。
由于缺乏适合中国癫痫病人的群体药动学参数,目前临床剂量调整尚处于经验用药阶段。
作者采用非线性混合效应模型法(nonlinear m ixed effect model,NONME M )对门诊癫痫患者的零散丙戊酸钠血药浓度监测数据进行分析,定量考察身高、体质量、年龄、性别、肝功、肾功等固定效应因素对VP 清除率的影响,为临床更科学的制订个体化给药方案,提高合理用药水平提供。
1 仪器与材料T Dx F Lx 荧光偏振免疫分析仪(美国AbbottF i g .1 Structure of sod i u m va lproa teLaborat ories 公司),NONME M 软件(美国Gl obo 2max 公司)。
丙戊酸钠缓释片(015g/片,法国Sanofi 2Syn 2thelabo 公司生产,杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司分装),丙戊酸钠试剂盒(美国Abbott 公司)。
2 方法与结果211 病例选择收集2009年2月～5月在中国医科大学附属第一医院门诊就诊的服用丙戊酸钠的60例癫痫患者的医疗数据:其中男性29名,女性31名,平均体质量为4819kg,平均身高为13312c m ,平均年龄为2016岁,肝、肾功能均正常。
212 药代动力学模型根据文献[5-7]报道,VP 的药动学特征为一室一级吸收和消除,因此在基础模型中应用的是一室一级吸收和消除的药动学开放模型,见式①、②。
c p =c 0・e -k t+D ・k a ・k C L ・(k a -k )(e -k t -e -k a t )①CL =k ・V d②第26卷第12期2009年12月沈 阳 药 科 大 学 学 报Journal of Shenyang Phar m aceutical U niversityV ol 126 N o 112D ec 12009p 11001其中cp 为模型预测的血药浓度,c为初始浓度,e为自然对数,ka为吸收速率常数,k为消除速率常数,D为给药剂量,CL为相对清除率,Vd 为表观分布体积。
式中CL和Vd值包括了制剂的生物利用度F值。
由于该药口服吸收近完全, F可视为等于1。
同时吸收速率常数k a的数值对CL的估算影响较小,固定该参数后(k= 2138h-1)进行拟合。
此外,VP有时辰药学现象,故本研究只采集清晨服药前消除相的稳态血样,对CL进行估算。
213 固定效应因素考察下列因素(即固定效应)对清除率(CL/ F)的影响:年龄(AGE)、性别(Gend)、体质量(W T)、身高(HT)、肝功(ALT、ALP),肌酐清除率(CREA)。
NONME M法计算时采用扩展的最小二乘法,使目标函数值最小,估算各参数。
不同目标函数值(objective functi on value,OF V)的差值近似服从χ2分布,可通过假设检验来确定某一固定效应对药动学参数影响的显著意义[8]。
模型的建立采用向前包容法(f or ward inclusi on)和向后剔除法(backward eli m inati on)。
首先建立不含任何固定效应因素的最简模型,用加法、乘法或指数模型等逐一加入各因素。
检验水平设为0105,若加入某一固定效应因素后,目标函数值的改变大于318(自由度为1),则将该因素加入模型,反之予以剔除。
反复该过程直至目标函数值无显著改变,得全量回归模型。
然后用向后剔除法考察各影响因素。
将检验水平定为0101,逐一剔除各影响因素,若目标函数值的改变大于6164,则视该因素有显著性意义,模型中予以保留。
排除无显著性意义的固定效应参数后,得最终回归模型。
214 模型拟合确定在一室模型基础上将固定因素逐个加入各药动学参数,在逐个去除协变量进行验证,以确定最终模型(见表1)。
Table1 Groups i n the f i n a l regressi on m odel param eter va lues Para meter Data RS D/%P C V/%S D CL/(L・h-1)019591814<010*********V d/L11352014<0105--k a/h-12138----Gend1104512<0105-- CV%—D ifferences a mong individuals of each para meter;S D—I ntra2individual differences of the fitting concentrati on 由NONME M法建立的丙戊酸钠的群体药动学最终模型如下:CL/F=01959×1104x,Vd/F= 1135,k a=2138h-1。
模型中x为性别,患者为男性时x=1;当患者为女性时,x=0,说明男性比女性清除率大。
3 讨论通过对引入各个协变量对药动学参数的考察,在模型化过程中我们可以看到,受试者的性别对清除率有影响,男性的清除率大。
根据文献报道,通常男性体重较重,体液、肌肉量较多,而女性体重则较轻,体内脂肪含量较高。
因此,对脂肪组织具较高亲和力的药物在女性体内初始分布容积较大,血药浓度低,长期使用会引起药物的再分布,导致半衰期延长,血药浓度升高,从而使清除率降低[9-10]。
无论是母药还是其代谢物,肾脏都是其排泄的主要器官,性别差异影响着肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收3个环节。
男性的肾小球滤过率较女性高,据报道,男性阳离子分泌率较女性高,男性对肾小管分泌抑制也较女性敏感。
对于治疗指数窄、安全系数低、有浓度依赖性副作用、通过肾脏排泄的药物确实需要根据性别因素调整给药剂量[11]。
作者考察的其他固定效应因素如体重,年龄,肝功,肾功等有做出好的结果的原因是,虽然只取1或2个点的稀疏数据,但由于样本量太少,还不能整体反映群体的某一方面的特征,今后应该继续扩大样本的积累,再增加样本数量的同时,可参考文献增加固定效应因素的种类,如年龄分段,胃肠消化功能等的影响,以得到更全面得丙戊酸群体药代动力学特征。
作者采用的荧光偏振免疫分析仪,利用荧光偏振程度的大小与待测药物浓度成反比的关系进行定量。
此方法相比高效液相色谱法的优点有操作简便,灵敏度高,测定时间短等。
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