(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案，并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度，对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O（，y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
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O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
i 1
n


一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应(random effects)。
群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学(population pharmacokinetics, PPK)已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
传统的临床药动学方法
• 多点采血 (Multiple points for getting blood sample) • 采血时间超过3个半衰期 (Experimental time course covers more than 3 t1/2 )
(五)药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。
(六)新药的临床评价
在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学 经典研究方法，存在着一定的局限性。
(三)特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功 能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案 的设计与修订至关重要。 • NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开展这类群体的药代 动力学研究。
(四)生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用 NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信 息。 • NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次 及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异； 直接根据血药浓度数据进行统计分析。
• 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次， 总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力 学研究。
• 但如此少量血样的稀疏数据(sparse data)很难用经典 方法进行药代动力学分析。
二、群体药代动力学在临床的应用 • • • • • • 优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价
(1)受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人； (2)受试人数较少； (3)受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合 并用药。
• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象 , 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。 例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药 浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代 动力学特征。
(二)治疗药物监测
• NONMEM 法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如 抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、 氨基苷类抗生素等。
• Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体 药代动力学参数，收集 1033 对给药速率和平均稳 态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模 型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4 个月中Ｋ m 值逐渐增加， Vmax 则不变，且显示有较 大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢 素的剂量调整。
非线性混合效应模型 (nonlinear mixed effect model)
• 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计 学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型 (NONMEM)软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。