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分离的Ｌ．氨基酸氧化酶和从南美响尾蛇恐怖亚种（ｃ砌Ⅲ琳 ｄｕ胁ｓ嬲把ｒｒｉ触淞）分离的磷脂酶Ａ２ ｃｍｔｏ】【ｉｎ毒素对癌细胞增
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绿曼巴蛇（眈，洳唧拈ｏ，ｌｇ瑚斑唧），随后又从拟角蝰蛇
（ｎｅ删如ｅ膦ｌ∞ｐｅ邝幻ｍ）、细鳞太攀蛇（仇”册ｎ獬 ｍｉｃｒｏ却池ｆ础）、ｃｒｏｔ口ｆｗ ｄｕ廊ｓ淞ｃ∞ｃ鲫ｅ姚等蛇种中分离出
・１００・
西南国防医药２０１５年１月第２５卷第１期
综述・讲座
蛇毒中药物成分的研究进展及其临床应用
张志晓，谢振锋，胡挺松，崔庆华，郑颖，范泉水
［关键词］蛇毒；医药；临床；治疗 中图分类号Ｒ
５９５．８
文献标识码Ａ
ｄｏｉ：ｌＯ．３９６９／ｉ．ｉｓｓｎ．１００４旬１８８．２０１５．０１．０４３
文章编号ｌ００４－０１８８（２０１５）０ｌ旬１００旬３
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眉蝮蛇（Ｇｆ０，戗琳６Ｉ！Ｄ，出历ｓｉ乃豇站泌）¨“，主要用于急性脑栓
基金项目：全军医学科技青年培育项目（１３ＱＮＰ０６８）；全军“十二 五”医学科研面上项目（ｃｗｓｌｌＪ２８０）；成都军区“十二五”医学科研 重点项目（Ｂ１２０２６）；成都军区“十二五”医学科研面上项目
（Ｃ１２０６２）
塞的治疗，在冠心病、高黏血症和高脂血症的临床治疗中也 有所应用¨…。 蕲蛇酶是我国独立开发并应用于临床的纤溶酶抗血栓 药物，来源于尖吻蝮蛇。在临床上蛇毒纤溶酶主要用于治疗 血栓性疾病，对冠心病和心肌梗死也有一定疗效。对急性期 脑梗死患者应用纤溶酶进行治疗后，可降低患者的神经功能
０ｆ ５Hale Waihona Puke ０ｓｔＩｏｋｅ瑚Ｉｌｌｔｓ
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年拉１，从眼镜蛇（肌咖ｎ咖ｍｍ）蛇毒中分离的ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｎ－３
毒素具有抗癌特性Ⅲ。。从眼镜王蛇（印＾卸岫ｋ肌础）
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中含有某些可以降低血压的成分。卡托普利（ｃａｐｔｏ研１）和
依那普利（Ｅｎａｌ印ｒｉｌ）是最早在对美洲矛头蝮蛇（Ｂ．越ｍｍ∞） 蛇毒的研究中因为缓激肽（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）的发现而应用于临床 的降压药物‘２６圳。另外，利钠肽（ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＮＰ）也 是潜在的降压药物，最早从蛇毒腺中分离的ＮＰ来自于东非
ｋＤ，无精氨酸酯酶活性，对纤维蛋白原无凝结作用，但有
轻微出血活性。 ２止血药物 来自于矛头蝮属Ｂ．，，ｍ咖耐的巴曲酶可表现出明显的抗 凝和降纤作用；而来自于该属曰．叻ｍ的巴曲酶作用相反，具 有促凝作用。瑞士素高（ｓｏｌｃｏ）公司生产的血凝酶 （Ｒｅｐｔｉｌ鹊ｅ，中文商品名“立芷雪”）即来自于Ｂ．ｎｔＭｃ蛇 毒¨“，在临床上已经使用多年。我国自主研发的蛇毒血凝
行了多次小规模的临床应用研究。初期的药物使用评价指 出，安克洛酶在初期的急性缺血性中风患者的ｌ临床治疗中能 显示出很好的疗效旧Ｊ。之后随着大规模随机双盲、安慰剂对 照临床试验的进行，ｓｈｅ册粕等一。对２６１３例发病３ ｈ内的急 性缺血性中风患者的用药治疗结果证实，安克洛酶组患者存 活率显著提高，但同时增加了颅内出血的风险。之后对 １２２２例急性缺血性中风患者的临床试验证实，在发病３ ｈ后 不推荐使用安克洛酶进行治疗。１…。２００９年发表的美国、加 拿大、澳大利亚等１２个国家和地区共同参与的５００例中风 患者的临床试验结果显示，安克洛酶在患者中风６ ｈ内使用 未显示出足够的疗效，反而会导致患者颅内出血风险有升高 的趋势…１。因此，安克洛酶已经基本不用于中风治疗，在美 国以外的一些国家仅用于深层血管血栓和冠状动脉旁路手 术Ｈ。。Ｈａ０等¨副对之前完成的安克洛酶和降纤酶的５７０１ 个临床试验病例的总结发现，这些抗栓药物的使用可以降低 患者死亡风险，但是需要更多临床试验确认这一结论。 另一个在ｌ临床治疗中被广泛应用的降纤药物是巴曲酶， 最早由ｖｏｎ ｌ（１０ｂｕｓｉｔｚｋｙ和Ｋ６ｎｉｇ于１９３６年在对矛头蝮属
（鼢矗ｎ唧）的研究中发现ｐ１。来自于矛头蝮属日．瑚咖ｎｉ的
巴曲酶可表现出明显的抗凝和降纤作用，在临床治疗中主要 应用于脑梗死、心肌梗死、缺血性中风、心绞痛的治疗，也可 用于外科手术出血的预防和治疗¨“。ｚｈ趴ｇ等¨４１对１５例 下肢深部静脉血栓患者应用巴曲酶进行治疗后，发现巴曲酶 能有效地消除深部静脉血栓的相关临床症状，达到成功保肢 的治疗效果。对缺血性中风或短暂性脑缺血发作伴随高血 纤维蛋白原的患者，用巴曲酶进行间歇性（１年内每间隔３ 个月进行１次注射）静脉注射治疗后，可有效降低中风和短 暂性缺血发作出现复发的危险，并且在这种治疗中引发出血 性中风的风险也很低【１“。另外，值得一提的是，在我国所使 用的巴曲酶多为日本东菱药品工业株式会社所产的巴曲酶 注射液（商品名“东菱迪芙”），该药物在日本本土没有获准 进入临床研究，后来转至中国进行后续开发却获得了很大的 成功，在临床治疗中获得了很好的推广使用¨６。”Ｊ。 降纤酶目前由我国国家食品药品监督管理总局批准进 行临床应用，来源于尖吻蝮蛇（珧ｉ，叫咖蠡￡ｒｏｄＤ凡∞以琊）和白
作者单位：６５００３２昆明，成都军区疾病预防控制中心（张志晓， 胡挺松，崔庆华，郑颖，范泉水）；右江民族医学院基础医学院病原 生物学与免疫学教研室（谢振锋） 通讯作者：范泉水，Ｅ—ｍａｉｌ：ｆｑｓｌ６８＠１２６．ｃｏｍ
万方数据
西南国防医药２０１５年１月第２５卷第ｌ期
缺损，在短期临床疗效上也有较好的效果幽Ｊ。本实验室郑 颖等旧¨从江浙蝮蛇（ｃ；ｆｌｏ州ｉ凇地咖）分离的纤溶酶也具有溶 栓作用，但产量较低，影响了其在临床中的应用；从尖吻蝮蛇 中分离的精氨酸酯酶旧１和纤溶酶∞ｏ可以溶栓，后者分子量
酶（锄ｃｒｏｄ）、巴曲酶（ｂａｔｍｘｏｂｉｎ）、降纤酶（ｄｅ胁ｒａｓｅ）和蕲蛇
酶（ａｃｕｔｏｂｉｎ）。前三者属于蛇毒类凝血酶（ｓｎａＩ【ｅ
ｔｈｍｍｂｉｎ—ｌｉｋｅ ｖｅｎｏｍ
ｅｎｚｙｎｌｅｓ，ｓⅧ．Ｅ），ｓＶＴＬＥ为丝氨酸蛋白酶，同
时具有精氨酸酯酶和酰胺酶活性一１。蛇毒类凝血酶可以直 接作用于纤维蛋白原，使其释放血纤肽Ａ或血纤肽Ｂ，从而 可使纤维蛋白单体首尾聚合发生凝固，因其表现出凝血酶的 功能而被称为类凝血酶。与此同时，蛇毒类凝血酶不能在人 体内激活凝血因子ｘⅢ，由它水解生成的纤维蛋白单体虽可 首尾聚合，但不能产生侧链交联，很容易被天然网状内皮系 统吞噬或被纤溶系统清除降解，使血浆纤维蛋白原水平降低 而呈良性的去纤维蛋白状态，因此在机体内表现出抗凝和降 纤作用Ｈ１。蕲蛇酶属于纤溶酶，纤溶酶是纤维蛋白（原）溶 解酶［胁ｒｉｎ（ｏｇｅｎ）ｏｌ”ｉｃｅｎｚｙｍｅ，ＦＬＥ］的简称，可分为单链的 锌金属蛋白酶和单链或双链的丝氨酸蛋白酶，多为锌金属蛋 白酶。蛇毒纤溶酶不需要活化剂的激活，可以直接切割纤维 蛋白（原）生成血纤肽，因而不会引起聚集＂Ｊ。
蛇毒生物活性成分众多，主要包含蛋白酶和多肽，二者 占了蛇毒干重的约９０％～９５％【ｌ…。随着蛋白分离纯化技 术的不断发展，蛇毒中的许多生物蛋白活性成分也逐渐地被 分离纯化出来，人们在生物活性功能、毒理学、药理学等方面 对其进行深入研究，以期将蛇毒中有效的药用成分应用于人 类疾病治疗上。目前针对蛇毒中所含的有效药物活性成分 所展开的药物研究和临床应用主要集中于抗血栓、止血、降 压、抗癌和止痛药物方面。 ｌ抗血栓药物 蛇毒中具有抗栓溶栓作用的蛇毒蛋白酶主要有安克洛