认知障碍的病因及发病机制认知是大脑皮层复杂高级功能的反映，任何直接或间接导致大脑皮层结构和功能慢性损伤的因素均可通过不同机制引起认知障碍，现将其归纳如下：(一)慢性脑损伤1．脑组织调节分子异常(1)神经递质及其受体异常：大多数神经元之间的信息传递是通过神经递质(neurotransmitter)及其相应的受体完成的。
这些神经递质或受体异常改变均可导致不同类型和不同程度的认知异常。
1)多巴胺(dopamine)：多巴胺是以酪氨酸为底物，在酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase)和多巴脱羧酶(dopamine decarboxylase)的作用下合成的。
研究发现：脑中多巴胺含量显著降低时可导致动物智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。
例如，在帕金森病(Parkinson disease，PD)患者黑质多巴胺能神经元减少，酪氨酸羟化酶和多巴脱羧酶活性及纹状体多巴胺递质含量明显卞降。
此外，在动物实验中发现多巴胺过多也可导致动物认知功能的异常改变。
多巴胺受体有D1和D2受体两大家族，精神分裂症患者与大脑额叶皮层的D1受体功能低下和皮层下结构D2受体功能亢进双重因素有关，因此有人提出用D1激动和D2阻断治疗精神分裂症的新概念。
2)去甲肾上腺素(nonepinephrine)：去甲肾上腺素是最早被发现的单胺类神经递质，是多巴胺经β羟化酶作用生成的产物。
在脑内，去甲肾上腺素通过α1、α2和β受体发挥调节作用。
在突触前，α2受体通过Gi蛋白介导，减少cAMP的生成和cAMP依赖性蛋白激酶的活性，减少蛋白激酶对N-型Ca2+通道的磷酸化，以至Ca2+通道关闭，Ca2+内流减少，从而对去甲肾上腺素的释放起抑制作甩(负反馈调节)；α2受体激动还可抑制在警醒状态下的蓝斑神经元的放电增加；在突触后，α1受体激动可引起K+通道开放，K+外流增加，神经元倾向超极化而产生抑制效应。
而α1受体激活则使K+通道功能降低，K+外流减少，神经元去极化产生兴奋效应。
一般认为，脑中α2受体激动与维持正常的认知功能有关，而α1受体持续、过度激活可致认知异常。
在正常警醒状态时，脑细胞含适量去甲肾上腺素，α2受体功能占优势，维持正常的认知功能。
在应激状态下产生大量去甲肾肾上腺素，α1受体功能占优势；这可能是个体长期处于应激状态更易出现认知障碍的机制之一。
3)乙酰胆碱(aeetylcholine)：乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酰转移酶的作用下生成。
神经细胞合成并释放的乙酰胆碱通过M-受体(M-AchR，毒蕈碱受体)和N-受体(N-AchR，烟碱受体)发挥调节作用,M-AchR是G-蛋白耦联受体，N-AchR是配体门控离子通道受体。
脑内的胆碱能神经元被分为两类，即局部环路神经元和投射神经元，自Meynert基底核发出的胆碱能纤维投射至皮层的额叶、顶叶、颞叶和视皮层，此通路与学习记忆功能密切相关。
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者在早期便有Meynert基底区胆碱能神经元减少，导致皮层胆碱乙酰转移酶活性和乙酰胆碱含量显著降低，是AD患者记忆障碍的重要机制之一；精神分裂症者认知障碍的程度与皮层胆碱乙酰转移酶活性呈负相关；给AD和精神分裂症患者使用胆碱酯酶抑制剂或M受体激动剂可改善其记忆缺损。
4)谷氨酸(glutamate):在脑内，氨基酸类递质含量最高，其中，谷氨酸在人大脑皮层中的含量约为9-11μmol/g，比乙酰胆碱或单胺类递质的含量高103数量级，比神经肽的含量高106数量级。
谷氨酸是不能透过血脑屏障的非必需氨基酸，脑内的谷氨酸可分别由谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解或α-酮戊二酸在其转氨酶的作用下生成。
谷氨酸藉N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)和非NMDA受体起作用。
NMDA受体是配体门控的离子通道型受体；非NMDA受体主要指海人藻酸(kainate，KA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸(α-mino-3-hydroxy-5-methy-4-isoxa-zolep-propionate，AMPA)是Na+-K+通透性离子通道型受体。
纹状体的谷氨酸神经纤维抑制丘脑向大脑皮层发出感觉冲动，当谷氨酸能神经低下时，这种冲动发出增多，大脑皮质单胺活性增强，引起相应的认知功能异常。
由于谷氨酸是哺乳动物脑内最重要的兴奋性神经递质，故当谷氨酸含量异常增高时，可引起“兴奋性毒性”损伤(见后述)。
(2)神经肽异常：神经肽(neuropeptide)是生物体内的一类生物活性多肽，主要分布于神经组织。
在脑内，神经肽与神经递质(neurotransmitter)常常共存于同一神经细胞，但神经肽与经典神经递质有诸多不同：神经肽比神经递质分子量大，在脑组织中含量低；神经肽由无活性的前体蛋白加工而成，而神经递质可在胞体或神经末梢直接合成；神经肽释放后主要经酶解而失活，神经递质则主要通过神经末梢重吸收反复利用；神经肽的调节缓慢而持久，神经递质的调节快速而精确等。
神经肽的异常与认知障碍密切相关。
有人报道PD患者脑苍白球和黑质中P物质水平下降30％-40％，在黑质中胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)下降30％，在丘脑下部和海马区神经降压肽(neurotensin，NT)含量也下降。
血管加压素(vasopressin，VP)，血管活性肠肽(vasoac-tire intestinal peptide，VIP)及其受体含量减少与记忆力减退相关，给脑外伤、慢性乙醇中毒及AD病人用VP可改善其记忆力减退。
促甲状腺素释放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)是第一个从丘脑下部分离出来的三肽激素，TRH可引起行为改变，如兴奋、精神欣快及情绪暴躁等。
TRH既可以作为一种神经激素通过受体调节其他递质起作用，又可以作为一种神经递质直接起作用。
腺垂体分泌的促肾上腺激素释放激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)是一39肽激素，其水平改变影响动物的学习记忆、动机行为等。
ACTH影响动物学习和行为的关键分子区域是其分子中第4～10位氨基酸残基，该片断能提高大鼠的注意力和记忆力，同时减轻动物的焦虑行为。
多发性硬化(multiple sclerosis，MS)患者丘脑下部-垂体一肾上腺皮质(hypothalamus-pynear-adrenocorticode，HPA)轴功能紊乱与其反应迟钝、智能低下、重复语言等认知功能障碍显著相关。
根据绝经期女性AD的发病率高于男性，且经绝后接受雌激素替代疗法者的患病率降低，有人提出性激素代谢紊乱也可能参与认知障碍的发病过程。
(3)神经营养因子缺乏：神经元和胶质细胞可合成、分泌大量的神经营养因子，如神经生长因子(neurogrowth factor，NGF)、睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和胶质源性神经营养因子(glia-derived neu-rotrophic factor，GDNF)等。
这些神经营养因子对神经元的存活和神经元突起的生长具有重要作用。
已发现在多种神经退行性疾病中均有神经营养因子含量的改变，例如，在PD患者黑质NGF、BDNF和GDNF的含量明显降低，离体和在体实验均证明BDNF、GDNF和CNTF对吡啶类衍生物1-甲基4一苯基l，2，3，6一四氢吡啶(MPTP)造成的多巴胺能神经元损伤具有很强的保护作用。
2．脑组织蛋白质异常聚集脑组织中蛋白质异常聚集可见于一大类脑神经细胞退行性变性疾病中，如AD、PD、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、海绵状脑病(Creutzfeldt Jokob disease，CJD)等。
蛋白质的异常聚积与基因变异、蛋白质合成后的异常修饰、脑组织慢病毒感染、脑老化和环境毒素中毒等多种因素有关。
(1)基因异常：已发现多种基因异常参与神经细胞的退行性变性。
例如，在PD患者有ot-synuclein，parkin和park3基因突变，a-synuclein基因第209位的核苷酸发生了G-A错义突变，使其蛋白质第53位的丙氨酸(Ala)变成了苏氨酸(Thr)，变异的蛋白质是PD患者神经细胞胞浆中特征性嗜酸性包涵体，即路易(Lewy)小体的重要成分；已发现有30多种不同parkin基因缺失和点突变与早发性PD有关，改变的parkin蛋白可导致依赖泛素的蛋白降解过程异常，促使parkin蛋白聚集。
在AD患者，已发现5个相关基因突变，所编码的蛋白质依次为淀粉样前体蛋白(amy-loid precursor protein，APP)、早老蛋白-1(presenilin-1，PS-1)、PS-2、载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)和α2-巨球蛋白(α2-macro谷氨酸bumin)。
其中，APP、PS基因突变和ApoE基因多态性可导致APP异常降解，产生大量B淀粉样多肽(AB)，过量产生的Ap不断在神经细胞间聚集形成老年斑，同时可导致过氧化损伤(损伤生物膜、破坏细胞内钙离子稳态、抑制星形胶质细胞、使一些关键酶失活)、炎症反应和神经细胞死亡。
(2)蛋白质合成后的异常修饰：正常时，蛋白质合成后的不同加工修饰赋予蛋白质不同的结构和功能，是蛋白质结构和功能多样性的基础。
蛋白质的异常修饰导致其结构异常、功能降低或丧失。
在AD患者，发现细胞骨架蛋白tau被异常磷酸化(phosphorylation)、异常糖基化(glycosylmion，酶促反应)、异常糖化(glycmion，非酶促反应)和异常泛素化(ubiquitilation)修饰，异常修饰的tau蛋白沉积在神经细胞中形成神经原纤维缠结。
关于tau蛋白异常糖基化、异常糖化和异常泛素化的机制尚不清楚，目前认为AD患者tau蛋白被异常磷酸化可能与蛋白磷酸酯酶(proteinphosphatase)和蛋白激酶(protein kinase)调节失衡有关。
蛋白磷酸酯酶催化蛋白质去磷酸化，AD患者脑中蛋白磷酸酯酶的活性明显降低，使tau蛋白去磷酸化减弱，导致AD患者脑中tau蛋白异常过度磷酸化。
蛋白激酶催化蛋白质磷酸化，在AD 患者，大脑颞叶皮层多种蛋白激酶的表达量或活性比对照者显著增强。
上述磷酸化系统失衡导致tau蛋白异常过度磷酸化，异常修饰的tau在神经细胞内聚集是AD患者神经细胞退化的重要机制。
(3)脑组织慢病毒感染：最常见的由慢病毒感染引起的人类中枢性疾病为CJD，是由一种具传染性的朊蛋白(prion protein，PrP)所致。