关键的* 工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围 内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性
非重要的 工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可 以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件 下会影响质量
质
量 例如：
• 生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分 的氧化状态和较低的效能
• 12.51 Critical process parameters should be controlled and monitored during process validation studies.在工艺验证研究 过程中关键工艺参数需要 控制和监控。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
7
SFDA GMP2010年版
• 附录2 原料药 第20条
• 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属 性、影响产品关键质量属性的关键工艺参 数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参 数范围，通过验证证明工艺操作的重现性 。
• 关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段 或根据历史资料和数据确定。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
24
定义CPP
操作参数
关键参数
重要参数
非关键参数
每个参数的分级则是此操作对产品质量、安全性的诸方 面的分析获得的。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
25
如何开展CQA&CPP风险评估工作？
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
26
如何开展CQA&CPP工作？
• SME小组 • 找CQA&CPP之前的必要条件 • 怎么找CQA&CPP？
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
27
SME（Subject Matter Experts ）小组
2
术语
• CQA(Critical Quality Attribute)关键 质量属性
• CPP(Critical Process Parameter) 关 键工艺参数
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
3
为什么必须要找到CQA&CPP？
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
16
如何来定义CQA&CPP？
•Drug Product 制药产品
•API Critical Quality
Attributes API关键质量属性
•Critical Parameters 关键参数
•Potential Critical
艺
例如：
• 生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成 例如：
分质量
• 过滤速度
• 柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或 • 柱清洗流速
杂质的清除没有影响
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
22
定义CPP
90
70
50
30
警戒限
10
设定点
-10
行动限
研究范围
• ICHQ8(R2)-药品开发
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
14
ICH Q8（R2）-药品开发
• Critical Quality Attribute(CQA):A physical, chemical, biological or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality. 关键质量属性（CQA）:物理、化学、生物 学或微生物的性质或特征，其应在适当的限 度、范围或分布内，以保证产品质量。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
12
如何定义CQA&CPP？
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
13
CQA&CPP的来源
• ICH Q6A规范-新原料药和新药物制剂 的测试方法和认可标准：化学物质
• ICHQ6B规范-生物技术产品及生物制 品的测试方法和认可标准
4
为什么必须找到CQA&CPP？
• 法规规定 • 指南要求
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
5
SFDA GMP2010年版
• 第二章 质量管理 第四节质量风险管理
• 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期 中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估 、控制、沟通、审核的系统过程。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
工艺风险评估关键质量属性&关键工艺参数
September 24-25 2012 Beijing
1
目录
• 为什么必须要找到CQA&CPP？ • 如何定义CQA&CPP？ • 如何开展CQA&CPP风险评估工作？ • ISPE 知识概述
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
粒度 密度 总数 内毒素 热原
晶型测试
关键
GMP控制
可能关键也可能不关键 基于API的物理性质和计划用途
关键
工艺控制和/或GMP控制 基于药品
GMP控制或工艺控制（工 艺条件可能影响物理状态）
关键
工艺控制
关键
工艺控制
使用ICH Q6A决策树 使用ICH Q6A决策树 使用ICH Q6A决策树
工艺控制
• 柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度） 导致更高的聚 集，可能增加影响免疫原性的风险
例如： • 过滤温度 • 柱清洗体积
• 柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除
工
重要 工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围 内进行维护，以保证操（可变的），被证明是可 以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件 下会影响工艺性能
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
10
ICH-Q7
• 12.44（1） Critical quality attributes and critical process parameters have been identified.关键质量属性 和关键工艺参数需要确定 。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
20
PDA技术报告42蛋白质工艺验证
•非关键 操作参数
•关键运行参数以外的所有输入工艺参数。非重要操作参数分为关 键和非关键的操作参数。
•非重要 操作参数
•经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超 出了非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺 性能有影响。
11
ISPE-基于风险分析的C&Q
• …process-focused viewpoint may be initiated by incorporating the use of CQAs and CPPs into existing quality risk assessment processes. …以工艺 为核心的观点转变可以通过在现有质量风 险评估流程中融入CQA和CPP的使用。
Parameters 潜在关键参数
•Critical Steps 关键步骤
•Additional Control
Points 其他控制点
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
17
ICHQ6A-产品的质量属性-CQA
• 鉴别 • 物化性质 • 外观 • 含量 • 纯度 • 粒度、微生物纯度、晶型…
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
15
ICH Q8（R2）-药品开发
• Critical Process Parameter (CPP):A process parameter whose variability has an impact on a critical quality attribute and therefore should be monitor or controlled to ensure the process produces the desired quality. 关键工艺参数（CPP）:此工艺参数的变化 会影响关键质量属性，因此需要被监测及控 制，确保生产产品的质量。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
9
EMA
• 2012工艺验证指南（草案）， 2012年3月29日
• Keywords： Process validation, continuous process verification, continued process verification, critical process parameter, critical quality attribute, lifecycle, change control
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
18
关键质量属性判定矩阵
属性
测试
关键or非关键
工艺控制 or GMP控制