第三章 化学毒物 在体内的生物转运与生物转化 (Biotransportation and Biotransformation of Xenobiotics)
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【目的要求】
掌握毒物在体内的来踪去路 掌握生物转化反应及意义 熟悉毒物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学
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【内容】
生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
1. 简单扩散( simple diffusion)
(1 )简单扩散的特点
顺浓度梯度，不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程 (2) 毒理学意义
在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进
行生物转运
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
1. 简单扩散( simple diffusion)
(3) 影响简单扩散的因素
浓度梯度差 外源化学物在脂质中的溶解度，脂水分配系数=脂相中浓 度/水相中浓度 电离或离解状态和体液中的pH。弱酸性药物在酸性环境 中，解离少，吸收多，易于扩散；在碱性环境中，解离多， 吸收少，不易于扩散。同理：弱碱性药物也相似。
可吸入颗粒物 Dp≤10m 细粒子 Dp≤2.5m 超细粒子 0.1-0.3m
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（三）经皮肤吸收
穿透阶段：化学毒物通过被动 扩散透过角质层的过程；
吸收阶段：化学毒物透过表皮 深层（颗粒层、棘层和生发层） 和真皮层并经毛细血管或毛细 淋巴管进入体循环的过程； 吸收方式：简单扩散 皮肤通透性: 不同部位皮肤对毒 物的通透性不同：阴囊>手臂、 后背、腿部、腹部>手掌、足底
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
2. 滤过( filtration)
外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜
两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。 特点：顺浓度差、不耗能、无饱和。
影响因素：化学物分子量的大小，4 nm孔道通过>200的分
子; 70 nm孔道通过>60000分子。 毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通 过滤过完成生物转运过程。
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
1. 简单扩散( simple diffusion)
化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓
度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到 动态平衡时，扩散即终止，生物膜两 侧浓度差叫浓度梯度或浓度差。 脂溶性高低可用脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient), 当一种 物质在脂相和水相之间的分配达到平 衡时，其在脂相和水相中溶解度的比 值。
内化学毒物或其代谢物与大分子(靶分子)的作用及
所引起的局部或整体的毒性效应。
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研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机理研究提供线索 为急救和治疗措施提供参考
提供接触生物学标志和中毒诊断指标
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第一节 化学毒物在体内的生物转运
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一、生物膜与生物转化
生物膜 (biomembrane): 是把细胞或细胞器与周 围环境分隔开来的半透膜，是细胞膜和细胞器 膜的总称。
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（一）生物膜的结构特点
生物膜 上具有充满水分的孔道（0.3~0.6 nm）
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（一）生物膜的结构特点
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
被动转运 （passive transport） 简单扩散（simple diffusion） 滤过（filtration） 主动转运（active transport ） 特殊转运 （special transport） 易化扩散（facilitated diffusion） 吞饮作用（phagosytosis） 胞饮作用（pinosytosis）
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
3. 主动转运 —转运体及家族
ABC结合盒转运蛋白 ATP-binding cassette transporters 多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr) 多耐受药物蛋白(multi-resistant drug protein, mrp) 乳腺癌耐受蛋白（ breast cancer resistance protein, Bcrp） 有机阴离子转运多肽(organic-anion transporting polypeptide, oatp) 溶质载体 Solute carriers (SLC） 有机阴离子转运蛋白(organic-anion transporter, oat) 肽类转运蛋白(peptide transporter, pept)
1、气态毒物经肺吸收的影响因素
气态毒物浓度: 即毒物在吸入空气中的分压(或称张力)；
气态毒物在血液中的溶解度。
血/气分配系数(blood-to-gas partition coefficient )：是指气体 在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血 液中的浓度(mg/L)与在肺泡中的浓度(mg/L)之比值。血/ 气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
4. 易化扩散 (facilitated diffusion)
不易溶于脂质的化学物，利用载体顺浓度梯度移动的过程， 又载体扩散。
特点： 顺浓度梯度； 不消耗能量； 需载体； 具有一定选择性，饱和性，竞争抑制性。 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
肺泡的通气量和血流量的比值称为通气/血流比值。
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（二）经呼吸道吸收
2、气溶胶毒物经肺吸收的影响因素
气溶胶中雾的吸收主要受脂溶性和吸入浓度影响。 烟和粉尘： 粒子大小: • 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下 或溶解吸收入血； • 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽； • 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
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（二）、特殊屏障
血脑脊液屏障（blood-cerebral spinal fluid barrier, BCSFB): 是
位于循环血液和脑脊液之间，有脉络丛、蛛网膜和脑室周
围的部分区域构成。主要成份为脑脊液侧的内皮细胞，具 有紧密连接和主动转运系统，可防止化学毒物透过。
※生物转化( biotransformation) :是指化学毒物在细
胞内发生一系列化学结构和理化性质而转化为新
的衍生物的过程。
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毒物动力学(toxicokinetics) : 是研究化学毒物的数量 在生物转运和生物转化过程（ADME过程）中依
时间变化的动态规律。
毒物效应动力学(toxicodynamics) :是指研究靶器官
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
3. 主动转运(active
transport)
化学毒物在载体的参与下， 逆浓度梯度通过生物膜的
过程。
20Biblioteka （二）化学毒物通过生物膜的方式
3. 主动转运(active transport)
特点：
转运过程需载体参加； 可逆浓度梯度转运，需消耗一定的代谢能量； 特异性：对化学毒物的结构具有特异的选择性； 饱和性：载体有一定的容量，当化合物浓度达到一定程度 时，载体可以饱和，转运即达到极限； 竞争性：使用同一转运系统转运的化学毒物间可发生。
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物 质包绕并吞入细胞的过程。
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二、吸收 （Absorption）
是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进 入血液的过程。 主要途径: 呼吸道，胃肠道，皮肤 其它途径：静脉注射、肌肉注射等
生物转运 （Biotransportation）
生物转化 （Biotransformation）
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※生物转运( biotransportation) : 是指外源化学物性 质和结构不发生改变，穿越生物膜的过程，从接
触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏
器、最终转运到排泄器官离开机体过程。
胃肠道的蠕动和排空情况
胃肠道中的某些物质及菌丛
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（一）经胃肠吸收
※经胃肠道吸收的外源毒物可在胃肠道细胞内代谢，或
通过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，或不经生物转
化直接进入胆汁，这种化学毒物进入体循环之前即被清 除的现象称为体循环前消除（presystemic elimination）或 首过清除(first pass elimination)。 毒理学意义：可使经 体循环到达靶器官的 毒物原型数量减少， 明显影响其所致毒效
应的强度与性质。
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（二）经呼吸道吸收
肺泡生理结构和特点
不经过肝脏生物转化，直
接进入体循环而分布全身 ������ 主要通过简单扩散
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上呼吸道
1、鼻毛阻挡 2、鼻腔分泌溶菌酶
下呼吸道（2） 吞噬细胞 的吞噬作用
下呼吸道（1） 1、纤毛粘液 系统清除 2、环状肌肉层 平滑肌收缩
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（二）经呼吸道吸收
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（一）经胃肠吸收
胃肠道是化学毒物的主要吸收途径之一
化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，
但主要在小肠，其次胃。 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过 滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统
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（一）经胃肠吸收
影响胃肠道吸收因素
外源化学物的分子结构及理化性质