(6)聚 合 物 胶 束 ，亦 称 髙 分 子 胶 束 ，系 指 由 两 亲 性 嵌 段 髙分子载体辅料在水中自组装包埋难溶性药物形成的粒 径< 5 0 0 n m 的 胶 束 溶 液 。属 于 热 力 学 稳 定 体 系 。
二 、常用载体辅料 载体辅料通常可分为以下三类。 (1)天 然 材 料 在 体 内 生 物 相 容 和 可 生 物 降 解 的 有 明 胶 、 蛋 白 质 (如 白 蛋 白 ）、淀 粉 、壳 聚 糖 、海 藻 酸 盐 、磷 脂 、胆固 醇 、脂 肪 油 、植 物 油 等 。 (2)半 合 成 材 料 分 为 在 体 内 可 生 物 降 解 与 不 可 生 物 降 解两 类 。在 体 内 可 生 物 降 解 的 有 氢 化 大 豆 磷 脂 、聚乙 二醇 二 硬 脂 酰 磷 脂 酰 乙 醇 胺 等 ；不 可 生 物 降 解 的 有 甲 基 纤 维 素 、 乙 基纤维 素 、羧 甲 纤 维 素 盐 、羟 丙 甲 纤 维 素 、邻 苯 二 甲 酸 乙 酸 纤维素 等 。 (3)合 成 材 料 分 为 在 体 内 可 生 物 降 解 与 不 可 生 物 降 解 两 类 。可 生 物 降 解 材 料 应 用 较 广 的 有 聚 乳 酸 、聚 氨 基 酸 、聚 羟 基 丁 酸 酯 、乙 交 酯 -丙 交 酯 共 聚 物 等 ；不 可 生 物 降 解 的 材 料 有 聚 酰 胺 、聚 乙 烯 醇 、丙 烯 酸 树 脂 、硅 橡 胶 等 。 此 外 ，在 制 备 微 粒 制 剂 时 ，可 加 入 适 宜 的 润 湿 剂 、乳化 剂 、抗 氧 剂 或 表 面 活 性 剂 等 。 三 、生产与贮藏期间应检査的项目 (一 ）有 害 有 机 溶 剂 的 限 度 检 查 在 生 产 过 程 中 引 入 有 害 有 机 溶 剂 时 ，应 按 残 留 溶 剂 测 定 法(通 则 0861)测 定 ，凡 未 规 定 限 度 者 ，可 参 考 I C H ，否则 应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。 (二 )形 态 、粒 径 及 其 分 布 的 检 査 (1)形 态 观 察 微 粒 制 剂 可 采 用 光 学 显 微 镜 、扫 描 或 透 射 电 子 显 微 镜 等 观 察 ，均 应 提 供 照 片 。 (2)粒 径 及 其 分 布 应 提 供 粒 径 的 平 均 值 及 其 分 布 的 数 据 或 图 形 。测 定 粒 径 有 多 种 方 法 ，如 光 学 显 微 镜 法 、电感应 法 、光 感 应 法 或 激 光 衍 射 法 等 。 微 粒 制 剂 粒 径 分 布数 据，常用各粒径范围内的粒子数或 百 分 率表 示 ；有 时 也 可 用 跨 距 表 示 ，跨 距 愈 小 分 布 愈 窄 ， 即 粒子大小愈均匀。
跨 距 = ( D 9。一D 1Q) / D so 式 中 以 。、 d 50. d 9。分 别 指 粒 径 累 积 分 布 图 中 10 % 、
5 0 % 、9 0 % 处 所 对 应 的 粒 径 。 如 需 作 图 ，将 所 测 得 的 粒 径 分 布 數 据 ， 以 粒 径 为 横 坐 标 ，以 频 率 ( 每 一 粒 径 范 围 的 粒 子 个 数 除 以 粒 子 总 数 所 得 的 百分率）为 纵 坐 标 ，即 得 粒 径 分 布 直 方 图 ；以 各 粒 径 范 围 的 频率对各粒径范围的平均值可作粒径分布曲线。
1. 药 物 多 晶 型 的 基 本 概 念 用 于 描 述 固 体 化 学 药 物 物 质 状 态 ， 由 一 组 参 量 （晶 胞 参 数 、分 子 对 称 性 、分 析 排 列 规 律 、分 子 作 用 力 、分 子 构 象 、 结 晶 水 或 结 晶 溶 剂 等 ）组 成 。 当 其 中 一 种 或 几 种 参 量 发 生 变 化 而 使 其 存 在 有 两 种 或 两 种 以 上 的 不 同 固 体 物 质 状 态 时 ，称 为 多 晶 型 现 象 （polymorphism)或 称 同 质 异 晶 现 象 。通 常 ，难 溶性药物易存在多晶型现象。 固体物质是由分子堆积而成。由于分子堆积方式不同， 在 固 体 物 质 中 包 含 有 晶 态 物 质 状 态 （又 称 晶 体 )和 非 晶 态 物 质 状 态 （又 称 无 定 型 态 、玻 璃 体 ）。晶 态 物 质 中 分 子 间 堆 积 呈 有 序 性 、对 称 性 与 周 期 性 ；非 晶 态 物 质 中 分 子 间 堆 积 呈 无 序 性 。晶 型 物 质 范 畴 涵 盖 了 固 体 物 质 中 的 晶 态 物 质 状 态 （分子 有 序 ）和 无 定 型 态 物 质 状 态 （分 子 无 序 ）。 优 势 药 物 晶 型 物 质 状 态 可 以 是 一 种 或 多 种 ，故 可 选 择 一 种 晶 型 作 为 药 用 晶 型 物 质 ，亦 可 按 一 定 比 例 选 择 两 种 或 多 种 晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。 2. 鼉 型 样 品 的 制 备 采 用 化 学 或 物 理 方 法 ，通 过 改 变 结 晶 条 件 参 数 可 获 得 不 同 的 固 体 晶 型 样 品 。常 用 化 学 方 法 主 要 包 括 ：重 结 晶 法 、快 速 溶 剂 去 除 法 、沉 淀 法 、种 晶 法 等 ；常 用 物 理 方 法 主 要 包 括 ：熔 融 结 晶 法 、 晶 格 物 理 破 坏 法 、物 理 转 晶 法 等 。 晶型样 品 制 备 方 法 可 以 采 用 直 接 方 法 或 间 接 方 法 。各 种 方法 影响 晶 型 物 质 形 成 的 重 要 技 术 参 数 包 括 ：溶 剂 （类 型 、组 成 、配比 等 ）、浓 度 、成 核 速 率 、生 长 速 率 、温 度 、湿 度 、光 度 、压 力 、粒 度 等 。鉴 于 每 种 药 物 的 化 学 结 构 不 同 ，故 形 成 各 种 晶 型 物 质 状 态 的 技 术 参 数 条 件 亦 不 同 ，需 要 根 据 样 品 自 身 性 质 合理选择晶型样品的制备方法和条件。 3. 晶型 物 质状 态 的 稳 定 性 自 然 界 中 的 固 体 物 质 可 处 于 稳 定 态 、亚 稳 定 态 、不稳定 态 三 种 状 态 ，晶 型 物 质 亦 如 此 。化 合 物 晶 型 物 质 状 态 会 随 着 环 境 条 件 变 化 (如 ：温 度 、湿 度 、光 照 、压 力 等 )而 从 某 种 晶 型 物 质 状 态 转 变 为 另 外 一 种 晶 型 物 质 状 态 ，称 为 转 晶 现 象 。 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性 与 安 全 性 ，故 需 要 对 多 晶 型 药 物 制 剂 进 行 晶 型 物 质 状 态 的 稳 定 性 研 究 。研 究 内 容 包 括 ：原 料 药 成 分 的 晶 型 物 质 状 态 的 稳 定 性 ，原 料 药 晶 型 物 质 与 制 剂 处 方 中 各 种 辅 料 的 相 容 性 ，制 剂 的 制 粒 、成 型 、干 燥 等 工 艺 对 原 料 药 晶 型 物 质 状 态 的 影 响等。 通 过 晶 型 物 质 状 态 的 稳 定 性 研 究 ，可 为 优 势 药 物 晶 型 物 质 状 态 选 择 、药 物 制 剂 处 方 、制 备 工 艺 过 程 控 制 、药品贮存 条件 等 提 供 科 学 依 据 。稳 定 或 亚 稳 定 (有 条 件 的 稳 定 ）的晶型 物 质 具 有 成 药 性 ，不 稳 定 晶 型 物 质 不 具 有 成 药 性 。 根 据 稳 定 性 试 验 项 下 的 影 响 因 素 试 验 方 法 和 条 件 ，考察 晶 型 物 质 状 态 对 高 温 、髙 湿 、光 照 条 件 的 稳 定 性 ；采用压力
中 国 药 典 2015年版
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9 0 1 5 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
类产品经适宜稀释剂水化分散后可得到均匀的亚微乳或纳 米乳。
(5)纳 米 粒 系 指 药 物 或 与 载 体 辅 料 经 纳 米 化 技 术 分 散 形 成 的 粒 径 < 5 0 0 n m 的 固 体 粒 子 。仅 由 药 物 分 子 组 成 的 纳 米 粒称纳晶或纳米药物，以白蛋白作为药物载体形成的纳米粒 称白蛋白纳米粒，以脂质材料作为药物载体形成的纳米粒称 脂质纳米粒。
fa t + f
微粒制剂中包封的药量
M 1nn n,
微粒制剂中包封与未包封的总药量
^
-n
液体介质中未包封的药量
—U 微粒制剂中包封与未包封的总药量） 1UU/°
包封率一般不得低于80% 。
( 四）突 释 效 应 或 渗 漏 率 的 检 查 药 物 在 微 粒 制 剂 中 的 情 况 一 般 有 三 种 ，即 吸 附 、包入和 嵌 人 。在 体 外 释 放 试 验 时 ，表 面 吸 附 的 药 物 会 快 速 释 放 ，称 为 突 释 效 应。开 始 0 . 5 小 时 内 的 释 放 量 要 求 低 于 40% 。
需 进 行 氧 化 程 度 的 检 查 。在 含 有 不 饱 和 脂 肪 酸 的 脂 质 混 合 物 中 ，磷 脂 的 氧 化 分 三 个 阶 段 ：单 个 双 键 的 偶 合 、氧 化 产 物 的
形 成 、乙 醛 的 形 成 及 键 断 裂 。因 为 各 阶 段 产 物 不 同 ，氧化程 度很难用一种试验方法评价。
9 0 1 5 药品晶型研究及晶型 质置控制指导原则
当 固 体 药 品 存 在 多 晶 型 现 象 ，且 不 同 晶 型 状 态 对 药 品 的 有 效 性 、安 全 性 或 质 量 可 产 生 影 响 时 ，应 对 药 品 固 体 制 剂 、 半 固 体 制 剂 、混 悬 剂 等 中 的 药 用 晶 型 物 质 状 态 进 行 定 性 或 定 量 控 制 。药 品 的 药 用 晶 型 应 选 择 优 势 晶 型 ，并 保 持 制 剂中 晶 型 状 态 为 优 势 晶 型 ，以 保 证 药 品 的 有 效 性 、安 全 性 与 质 量 可控。
(三 ）载 药 量 和 包 封 率 的 检 査
微粒制剂应提供载药量和包封率的数据。