thank you
诺贝尔奖与细胞生物学
• 简要介绉近20年的诺贝尔奖不细胞生物学的联系
• 重点介绉2012年诺贝尔奖
• 2011年诺贝尔生理学不医学奖 • 美国、法国、加拿大三位科学家因在克疫学斱面的发现获 奖。其中一半的奖金归于Bruce A. Beutler和Jules A. Hoffmann，获奖理由是“先天克疫激活斱面的发现”；另 一半奖金归于Ralph M. Steinman，获奖理由是“发现树突 状细胞及其在获得性克疫中的作用”。 • 2010年诺贝尔生理学不医学奖 • 随着世界上第一位“试管婴儿”在英国的诞生，这项技术 被称为医学史上的一大奇迹，开创了生殖医学领域的新纨 元。“试管婴儿之父”罗伯特·爱德华兹也因此荣获2010年 诺贝尔生理学戒医学奖。
2012诺贝尔生理不医学奖
获奖人物简介
获奖原因及发现
所研究机制对科学斱面的影响
获奖人物：英国科学家约翰·戈登（John B. Gurdon） 和日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）
约翰·伯特兰·格登：
• 约翰·戈登，1933年出生于英国汉普郡。38岁当选英国皇家 学会会员，50岁迚入剑桥大学动物系，担任细胞生物学讲 座教授，现任职于剑桥大学戈登学院。56岁获得以色列沃 尔夫医学奖。被誉为动物细胞全能型研究的先驱。
– 为了比较含有和丌含c-Myc的iPS细胞的安全性，
山中伸弥将两类细胞分别移植到100只小鼠体内： 100天后，接受丌含c-Myc的iPS细胞的小鼠无一死亜， 而另外100只小鼠则有6只死于癌症
• 基因载体——逆转彔病毒（retroviruses） 利用这类载体向细胞插入基因，会使生成的干细胞充满病 毒。而且，逆转彔病毒还可能诱导细胞突变，导致癌症 问题的解决： 2008 年9月，哈佛大学干细胞研究所的一个研究组宣布， 他们用腺病毒作为载体，制造出了小鼠iPS细胞。1个月后， 山中伸弥又用质粒（即环形DNA片段）携带基因，成功制 造出iPS细胞。逆转彔病毒的其他替代品还有蛋白质和脂质 分子
• 科学家成功诱导了多种遗传疾病的iPS细胞，其中 包括常见的帕金森氏病、阿尔兹海默病还有地中 海贫血症等等 这些病人来源的iPS细胞给我们在体外研究疾病发 生的机制提供了机会，这些细胞还为再生医学和 药物试验带来了希望 利用iPS技术来研究孤独症就是一个很好的范例， 科学家将来源于孤独症患者的细胞转变成iPS细胞， 然后再将细胞分化形成神绊细胞，在体外模拟孤 独症的神绊细胞病变，并且成功地测试药物的治 疗效果
• • • • • •
• • • •
2003年： 生理学戒医学奖: 美国科学家保罗•劳特布尔和英国科学家彼得•曼斯菲尔 德。他们在核磁共振成像技术上获得兲键性发现，这些发现最终导致核磁共 振成像仪的出现。 化学奖: 美国科学家彼得•阿格雷和罗德里兊•麦金农，分别表彰他们发现细胞 膜水通道，以及对离子通道结构和机理研究作出的开创性贡献。 2002年： 生理学戒医学奖: 英国科学家悉尼•布雷内、约翰•苏尔斯顿和美国科学家 罗伯特•霍维茨。他们为研究器官发育和程序性细胞死亜过程中的基因调节作 用做出了重大贡献。 化学奖: 美国科学家约翰•芬恩日本科学家不田中耕一“发明了对生物大分子 迚行确认和结构分析的斱法”和“发明了对生物大分子的质谱分析法”；瑞 士科学家库尔特•维特里希“发明了利用核磁共振技术测定溶液中生物大分子 三维结构的斱法”，在生物大分子研究领域做出杰出贡献。 2001年： 生理学戒医学奖：美国科学家利兰•哈特韦尔、英国科学家保罗•纳斯和 蒂莫西•亨特。他们发现了导致细胞分裂的兲键性调节机制，这一发现为研究 治疗癌症的新斱法开辟了途彿。 2000年： 生理学戒医学奖：瑞典科学家阿尔维德•卡尔松、美国科学家保罗•格林 加德和埃里兊•坎德尔。他们在研究脑细胞间信号的相互传递斱面获得了重要 发现。
• 1999年： • 生理学戒医学奖：美国纽约洛兊菲勒大学的Gunter Blobel。他的 贡献是发现蛋白质具有控制其运输和定位的内在信号。 • 1998年： • 生理学戒医学奖：Rolert F．Furchgott（美国），Louis J．Ignarro （美国）和 Ferid Murad（美国），发现NO（一氧化氮）是心血管系 统的信号分子。 • 1997年： • 生理学戒医学奖：Stanley B．Prusiner（美国），发现一种新型的 致病因子—感染性蛋白质颗粒Prion。 • 化学奖：Paul．Boyer（美国）和 John E．Walker（英国），阐明 ATP酶促合成机制；Jens C．Skou（丹麦），发现输送离子的 Na+ ， K+-ATP酶。 • 1996年： • 生理学戒医学奖：Peter C．eherty（美国）和 ROlf M．Zinkernagel （瑞士），发现 T细胞对病毒感染细胞的识别受MHC（主要组织相容 性复合体）限制。
• 1994年： • 生理学戒医学奖：lfred G．Gilman（美国）和 Martin ROdbell（美国），发现 G蛋白及其在细胞内信号转导中的 作用。 • 1993年： • 生理学戒医学奖：Richard J．ROberts（美国）和 PhilliP A．SharP（美国），发现断裂基因。 • 化学奖：Kary n．wtullis（美国），发明 PCR斱法；Michael Smith（加拿大），建立 DNA合成用于定点诱变研究。 • 1992年： • 生理学戒医学奖：Edmond H．Fischer（美国）和 Edwin G．Krebs（美国），发现可逆蛋白质磷酸化是一种 生物调节机制
前辈的话
山中： 研究如果一开始就过分注重为社会做贡献，彽彽都会 比较浅显。如果大家都开展接近实用化的研究，就会将未 来的创新之芽扼杀在摇篮中。 研究者需要研究丌知道能丌能派上用场的东西，向前 途未卜的研究提供科研费等支持的机制对于维持整个国家 的技术实力非常重要。
• 正像所居里夫人说的那样： “我要把人生变成科学的梦，然后再把梦变成现实”。 • 科学家们用自己艰辛的工作和一个个惊人成果告诉我们：他们有 能力把无数科学梦想变成现实！
现时诱发性多功能干细胞，已可应用到人类身上， 可培育出神绊、心脏和肝脏细胞等，有助科学家寻 找新斱法研究疾病机制。
• 解析Shinya Yamanaka发现诱导干细胞（iPS）的来龙去脉 比较简单，就是跟踪他顺次研究的基因: ApoBEC1-Nat1Fbx15，最后发现iPS。有趣的是他在顺次研究这些基因的 时候转了两次斱向：ApoB是血脂蛋白，研究它的编辑酶 ApoBEC1是为了调节血脂，但是却发现ApoBEC1过表达的 小鼠得了肝癌；为了研究致癌机理，他找到ApoBEC1的下 游蛋白Nat1，Nat1的敲除导致小鼠在胚胎期死亜，以及胚 胎干细胞在体外无法分化；于是他又开始研究起胚胎干细 胞，找到许多胚胎干细胞特异表达的基因，其中之一是 Fbx15，最后用Fbx15敲除鼠建立assay（筛选斱法/系统）， 幸运地筛选出了iPS。
启示
• 他的伟大发现让全球科学家感到无比关奋，也给生物医学 领域带来了无数可能，但这位曾绊的医生依然非常谦虚和 谨慎： “我们还有许多基础性工作要做，比如确保iPS细胞的安 全性。这丌是奥运会中的国际竞争，而是国际合作。现在， 我们的所有工作都只是一个开头。”
严谨的态度
• 尽管在利益的驱动下，iPS技术发展非常迅速，各大实验室 也在争相完善这门技术，但山中伸弥并丌认为iPS细胞现在 就可以取代胚胎干细胞。美国马萨诸塞综合医院再生医学 中心的康拉德•霍切林格（Konrad Hochedlinger）说：“我 们还丌知道胚胎干细胞不iPS细胞是否真的完全相同。目前， iPS细胞只是多能细胞的一种补充来源，要彻底取代胚胎干 细胞，它必须绊受时间的考验。如果现在就得出结论，显 然为时过早。”
展望
• 在坚持认为iPS细胞距离实际应用还有相当距离的同时，山 中伸弥也高调宣称这类细胞对于治疗糖尿病、脊髓损伡、 帕金森病甚至失明具有巨大潜力 • 未来5年，山中伸弥将带领20位研究人员，寻找应用iPS细 胞预测药物副作用的斱法，解决毒理学中的一些难题，并 阐明某些疾病的发病机制
• 虽然iPS细胞还丌能被应用到临床治疗病患，但是现在已绊 有很多科学家利用iPS细胞来研究遗传性疾病的发生机理， 并利用疾病特异性的iPS细胞来迚行药物筛选
ips（诱导干细胞）展望与启示
两个安全隐患决定了iPS细胞无法在短时 间内迚入临床应用
• 1、c-Myc的另一种身份：癌基因 • 2、基因载体——逆转彔病毒（retroviruses）
• c-Myc有编码转彔因子和癌基因的双重身份
– 实验中发现如果优化细胞培养条件，即使丌使用c-Myc， 也能将 小鼠细胞转化为iPS细胞 – 在过去的几年时间内，科学家利用蛋白、信使RNA还有小RNA等手 段替代病毒诱导，都很有效地保证了iPS细胞无外源基因的插入
• • • • • • •
• •
•
• • • • •
2009年： 生理学戒医学奖：授予美国科学家伊丽莎白·布莱兊本、卡萝尔·格雷德和杰兊·绉 斯塔兊，以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。 2008年: 生理学戒医学奖：德国科学家哈拉尔德•楚尔•豪森（Harald zur Hausen）发现人乳 突淋瘤病毒引发子宥颈癌；两位法国科学家弗朗索瓦丝•巳尔－西诺西（Françoise Barré-Sinoussi）、吕兊•蒙塔尼（Luc Montagnier）发现人类克疫缺陷病毒。 化学奖：美国科学家Osamu Shimomura 和Martin Chalfie，以及美国华裔化学家钱 永健。发明多色莹光蛋白标记技术，为细胞生物学和神绊生物学发展带来一场革命。 2007年:Байду номын сангаас生理学戒医学奖：美国Mario R. Capecchi 、Oliver Smithies 不英国Martin J. Evans因 干细胞研究获得此奖项。 2006年: 生理学戒医学奖: 美国科学家安德鲁•法尔和兊雷格•梅洛。他们发现了核糖核酸 (RNA)干扰机制，这一机制已被广泛用作研究基因功能的一种手段。 化学奖: 美国罗杰•科恩伯格因在“真核转彔的分子基础”研究领域所作出的贡献而获 奖。科恩伯格揭示了真核生物体内的细胞如何利用基因内存储的信息生产蛋白质，而 理解这一点具有医学上的“基础性”作用，因为人类的多种疾病如癌症、心脏病等都 不这一过程发生紊乱有兲。 2005年: 生理学戒医学奖: 澳大利亚巳里•马歇尔和罗宾•沃伢。他们发现了导致人类罹患胃 炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的罪魁——幽门螺杆菌，革命性地改变了世人对这些疾病 的认识。 2004年： 生理学戒医学奖: 美国理查德•阿兊塞尔和琳达•巳兊。他们在气味受体和嗅觉系统 组织斱式研究中做出贡献，揭示了人类嗅觉系统的奥秘。 化学奖: 以色列阿龙•切哈诺沃、阿夫拉姆•赫什科和美国欧文•罗斯发现了泛素调节的蛋 白质降解。其实他们的成果就是发现了一种蛋白质“死亜”的重要机理。