一、 工艺气体系统基础知识1、分类药品生产企业在生产过程中需要使用各种各种工艺气体，如压缩空气、氮气、氧气、二氧化碳、燃气、真空等。

按照其用途可分为两类：仪表用气和工艺用气。

仪表用气主要是给设备运行提供动力，工艺用气则一般与工艺流接触，有可能影响到产品质量，为直接影响系统，需要重点关注。

2、定义2.1压缩空气：带有一定压力的气体称为压缩空气；21.1℃下单一气体或者混合气体的绝对压力超过40psi，或者54.4℃下，容器气体或混合气体的绝对压力超过104psi，或者在37.8℃下液体蒸汽压超过40psi。

（ASTM-323-72）1bar=0.1Mpa =100000Pa ；1MPa=10 bar。

2.2工艺气体：指可能影响产品质量的压缩空气。

（ISPE）2.3油、气体含油量：油：含有6个或更多的碳原子碳氢化合物的混合物。

气体含油量：单位体积的压缩空气所含的油（包括油滴、油蒸气）的质量。

单位：mg/m3，可以用ppm表示。

2.4 露点：湿空气在等压力下冷却，使空气里原来所含未饱和水蒸汽变成饱和水蒸汽的温度，或者说，在3、典型用途和质量控制要求3.1压缩空气3.1.1物料的转移和吹扫：直接影响GMP，应控制压力、含水量、含油量、悬浮粒子、微生物；3.1.2工艺系统灭菌后的保压：直接影响GMP，应控制压力、含水量、含油量、悬浮粒子、微生物。

3.2氮气等惰性气体3.2.1产品干燥时氮气保护：直接影响GMP，应控制纯度（氧气含量）、含水量、含油量、悬浮粒子、微生物；3.2.2工艺系统灭菌后的保压：直接影响GMP，应控制压力、含水量、含油量、悬浮粒子、微生物；3.2.3最终产品灌装保护气保证效期：直接影响GMP，应控制纯度（氧气含量）、含水量、含油量、悬浮粒子、微生物。

注：气体的含水量、含油量是常规控制项目。

4、压缩空气系统一般流程图无油空压机将环境中的空气压缩为压缩空气，压缩空气经水分分离器、AO除油除尘过滤器及AA除油过滤初步去除压缩空气中的水分、油分、悬浮粒子和微生物后再经吸附式干燥机、AR除固体颗粒过滤器、活性炭过滤器及终端除菌过滤器去除压缩空气中的水分、油分、悬浮粒子和微生物，保证洁净压缩空气中的水分、油分、悬浮粒子和微生物限度符合洁净压缩空气使用标准。

5、氮气制备系统简介二、 参考规范1、USP362、EP603、ISPE-GPG-Process Gas 20114、ISO8573-1:2010 污染物和纯度等级5、GB/T13277-1:2008 污染物净化等级（ISO8573-1:2001）6、BS EN 737-3-20007、PIC/S pi-025-28、GB50029-2003 空压站设计规范9、GB50030-2003氧气站设计规范10、GB203853-1983一般用容积式空气压缩机性能试验方法11、GBT8979-2008纯氮、高纯氮和超纯氮12、GBT3864-2008工业氮13、GB 29202-2012 食品安全国家标准 食品添加剂 氮气三、 法规要求1、GMP无菌附录 第四十三条进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤。

用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定性检查。

注：（1）进入无菌生产区，要除菌过滤，言外之意就是悬浮粒子和微生物达到A级要求。

（2）气体除菌过滤器要进行完整性测试，而且是定期。

2、欧盟GMP1998关键气体和空气过滤器的完整性要在使用后进行检查，其他的过滤器要在适当的时间间隔内进行检查。

3、ISO8573-1:2010污染物和污染等级（针对压缩空气的国际标准）3.1压缩空气中污染物主要有三种：固体颗粒,水和油。

3.2湿度和液态水（含水量）注：上图为各纯净等级（1级-10级）压缩空气湿度和液态水的指标，1-6级采用的湿度指标，是使用压力露点值，单位为℃；7-10级采用的是液态水浓度，单位为g/m3。

3.3总含油量注：上图为各纯度等级油的指标。

3.4固体颗粒（悬浮粒子）Where it is determined that there are particles with a size greater than 5 µm, then the classification of 1 to 5 cannot be applied.（在确定有粒子大小大于5µm,那么1到5的分类不能应用。

）注：与洁净室的洁净度划分完全不同，不太适合制药企业，无需参照。

3.5微生物只提到分为无菌和有菌。

4、GBT 13277-1:2008污染物净化等级（针对压缩空气的国标，参照的ISO版本是ISO8573-1:2001）4.1参照的是ISO8573-1:2001版本，没有大的变化。

4.2固体颗粒等级注：与洁净室的洁净度划分完全不同，不太适合制药企业，无需参照。

4.3湿度和液态水（含水量）4.4含油量5、关于压缩空气质量标准的制定-2010版药品GMP指南5.1压缩空气特指进入洁净室或可能与经清洁的产品容器或物料相接触的压缩空气。

制药企业应根据产品特性和工艺特点制定压缩空气的标准。

5.2露点露点的实质就是空气中的含水量。

露点标准取决于产品对水分的敏感程度、空气与产品接触的量。

对以水为主要容积的注射液而言，空气中含水量对产品本身没有风险，考虑到水分对气体传输管道可能的腐蚀性（视管道材质），露点不超过-20℃应能满足绝大多数药品的需要。

注：（1）露点不超过-20℃是ISO和GB的3级标准，等同于1.074g/m3。

（2）露点值和水分含量值是可以相互换算的。

5.3含油量常规监测方法通常采用显色反应管。

原理是一定量的空气通过吸附了浓硫酸的载体后，润滑油和浓硫酸反应后会显黑色。

显色反应的检测限可达到0.1mg/m3。

如没有特殊要求，压缩空气的含油量不大于0.1mg/m3。

注：（1）0.1mg/m3是ISO和GB的2级标准。

（2）目前能够买到的检测限最低只能达到0.1mg/m3，比如目前用得很多的德尔格的，检测限就是0.1mg/m3。

5.4微生物含量根据产品风险确定压缩空气的微生物限度。

进入无菌区的压缩空气应经过除菌过滤，至少达到A级层流空气的微生物限度水平，即小于1CFU/m3。

在除菌过滤前，通常应规定一个带菌量限度作为控制目标，如30CFU/m3。

注：（1）除菌过滤前的微生物限度通常应做考虑，如30CFU/m3。

（2）一般压缩空气微生物测试即测试浮游菌，结合GMP各洁净级别的浮游菌标准即可，A 级＜1CFU/m3，B级＜10 CFU/m3，C级＜100 CFU/m3，D级200 CFU/m3。

6、压缩空气氧气含量-参照国外药典《中国药典》未对压缩空气（氧气含量）作规定，《欧洲药典》为20.4%-21.4%，《美国药典》为19.5%-23.5%。

注：必要时测定压缩空气氧气含量，目前有残氧仪可以实现。

7、氮气质量标准7.1 国外（指南推荐EP标准作为制药氮气标准）编号测试项目标准（USP34）标准（EP60）1 气味无特殊气味无特殊气味2 水分测试（与露点温度有关）——≤67ppmV/V3 氮气纯度≥99.0%高纯氮气99.7%≥99.5%6 氧气≤0.1% ≤50ppmV/V8 一氧化碳≤0.001% ≤5ppmV/V9 二氧化碳——≤300ppmV/V 7.2 GBT 8979-2008 纯氮、高纯氮和超纯氮7.3 GBT3864-2008工业氮7.4 GB29202-2012食品安全国家标准 食品添加剂 氮气7.5药品GMP指南关于氮气质量标准的建议（1）该标准（指南采用的是EP标准）系制药氮气的通用标准，可供我国企业参考。

企业应根据氮气使用目的和产品风险特点，确定企业特定的质量标准。

实际上对产品质量更直接更重要的是与产品接触的空间的氧气含量、药液中的溶解氧含量。

但其中的氧气含量限度应能保证达到产品中氧气含量限度的目标。

（2）微生物含量限度根据产品风险确定氮气的微生物限度。

进入无菌区的氮气应经过除菌过滤，至少达到A级层流空气的微生物限度水平，即小于1CFU/m3。

采用空气液化分馏方法制备的氮气，生产过程中微生物残存的可能性很小，通常不需要规定、检验除菌过滤前的微生物含量限度。

（3）空气液化分馏技术在药企应用得广泛，虽然不属于生产监管对象，但应严格按照GMP 的原则进行生产和质量控制的管理。

为了降低产品的风险，建议在氮气管道中安装在线氧气分析仪，以实现对氮气中残留氧的连续监控。

无菌生产工艺使用的氮气，使用0.22μm孔径的终端气体过滤器过滤除去可能存在的微生物和微粒。

（4）验证和检验：符合验证的一般原则，确认其供应能力和氮气质量符合标准即可。

每批氮要查验供应商的化验证书。

安装在线氧分析仪后，主要潜在风险得以可靠控制，不必对每批液态氮另行取样分析，通常每半年至一年进行一次确认性化验即可。

8、其他一些国标或行业要求8.1 GB4830 仪表用气的压力露点应最少低于环境下限温度10℃。

8.2 GB50029 干燥器和过滤器后宜安装取样阀和露点仪。

8.3 GB3853 空压机需要做排气压力、排气量、功率的检测。

8.4 GB10893 干燥器需要进行干燥性能、容积流量的测试。

8.5 GB50591 干燥气体管路无坡度；真空管路应做泄漏性和真空度测试。

四、 工艺气体（压缩空气、氮气）系统确认1、系统影响性评估（SIA评估）-参考ISPE指南：调试与确认2、部件关键性评估（CCA评估）-参考ISPE指南：调试与确认+风险评估FMEA举例：3、设计确认3.1概述：工艺气体设计确认基本相同，这里以压缩空气为例。

虽然一般认为压缩空气的质量是由终端除菌过滤器来保证的，但其油分、水分是靠过滤单元来去除的，所以制备单元和分配系统都可以划分为直接影响的系统，必须要进行调试加确认活动。

施工前，压缩空气系统的设计文件（URS、功能设计说明、详细设计说明）要进行逐一检查，以确保能够完全满足URS要求。

详细设计文件包括：制备工艺流程图、管道仪表流程图；功能设计说明；系统部件清单、材料一览表；控制系统文件：硬件设计说明、软件设计说明、预警清单、输入输出清单。

3.2设计确认内容：（1）设计文件的审核。

压缩空气处理和分配系统所有设计文件（URS、FDS、PID、设备清单、仪表清单等）内容是否完整、可用且是经过批准的。

（2）压缩空气的质量标准。

压缩空气的工艺流程、制备能力、系统备份是否满足URS；排气压力、排气量、油水含量、用气点的设计是否合理。

（3）系统关键部件：储罐、除菌过滤器、安全阀、减压阀等安装位置、选型、技术参数是否合理，满足URS要求。

（4）系统材质：工艺用气分配系统部件和管道的材质是否符合URS要求。