钱应璞
20
原料药的工艺验证(续)
强调原料药生产工艺的验证
证明各化学单元反应、工艺条件，以及操作是否能 够适合该产品的常规生产，以及在使用规定的原辅 料和设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标 准的产品且具有良好的重现性和可靠性的过程。
关键步骤 指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特 性（如粒度大小，堆密度），晶型 ，水分及溶剂 含量，均匀性，微生物含量（如产品易受微生物污 染）等的步骤。
钱应璞
研发实验
改改进进实实验验
编写验证方案
修修正正方方案案
结结果果正正确确否否？？ 正ye确s
不正确
系系统统修修改改??
11
工艺流程与取样计划
工艺流程包括的内容： 设备； 仪表和控制系统； 原材料和中间产品； 批生产记录和设备历史记录； 标准操作程序； 中间产品和成品的检验；
最差条件(Worst Case)概念 位于标准操作程序中的一 组包括工艺上限和下限及 环境的条件。与理想条件 相比校，该条件导致产品 或工艺失败的可能性最大。
时间，温度，压力，混合速 度，变化比率
操作范围 控制范围 规范要求范围
PAR 失败边缘
钱应璞
17
典型工艺验证
一、原料药与口服制剂工艺验证； 二、无菌药品生产工艺验证；
产品
过滤器 离心分离机
原料
传统流程 多功能过滤装置
反应器
多功能过滤装置 产品
钱应璞
29
无菌原料药关键工艺的确认(DQ) (续)
经反应釜、结晶釜等生产
的原料一旦放到多功能过
滤装置中（若有必要也可
放在同一釜中进行），不
需从容器中取出、转移，
而是靠气、液体的移动进
行过滤、搅拌、滤饼清洗、
脱液、干燥、滤饼排出，
而且全部工艺流程在单一
设备中、在密封状态下由
计算机自动控制。因此具
有不会污染、易清洗、占
滤液 出口
地面积小，符合GMP要求。
搅拌浆内 夹套出入口
驱动部 机械密封 筒体夹套
浆叶 排料阀
产品排出口 滤板
本体法兰快开装置
钱应璞
30
5
无菌原料药关键工艺的确认(DQ) (续)
7、滤饼排出
干燥后的滤 饼通过搅拌 浆叶移到排 出口，并自 动排出。
钱应璞
23
原料药的工艺验证(续)
工艺验证的一般要求
批次 至少生产3个连续批次，以验证生产工艺和生产操 作规程的可行性和重现性； 新产品验证时，可先进行至少一个批号的工艺 验证，根据验证的数据，调整某些工艺参数和 设备操作，修订标准工艺操作规程，起草工艺 验证方案并实施；
规模 一般按商品批量的100%（80%-120%）进行验 证，即:验证的有效范围在所有验证批号的平均验 证规模的80%~120%之间。
同步验证 (Concurrent Validation)：指在工艺常规运
并不是所有的工艺步骤都需要验证； 要将验证的重点放在关键工艺步骤上；
行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获 得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到 设计要求的活动。 回顾性验证(Retrospective Validation)：回顾性验证 就是用已经积累批生产、检验、控制数据的已上市 产品的工艺验证。 再验证（Rev Validation)：指一项生产工艺、一个系
关键步骤包括： 任何改变产品形状的步骤； 所有影响产品均一性的步骤； 所有影响鉴定、纯度或规格的步骤； 包括延长储存的步骤。
统或设备经过验证并使用一段阶段后，旨在证实其 “验证状态”没有漂移而进行的验证。
钱应璞
15
钱应璞
16
经证实可接受范围(PAR)
经证实可接受范围 (Proven Acceptable Range) PAR法是根据操作范围、 控制范围及法规范围的要 求，经确认的可接受的范 围。应用于工艺验证时， 应验证或运行若干批，其 关键的控制参数应横越通 常操作条件并在PAR范围 之内。
钱应璞
4
欧美工艺验证的有关内容
21 CFR 第11部分 只适用于根据监管机构法规要求创建， 修改，保 存，归档，调出或传送的电子 记录… 11.10 a) 系统的验证，以保证准确性， 可靠性，稳 定的预定性能以及辨识无效 或篡改记录的能力。
欧盟法规 GMP要求生产商决定需要什么样的验 证工作，以 显示对于其特定操作的关键 部分的控制…应采用 风险评估方法决定验证的范围与内容。
钱应璞
21
原料药的工艺验证(续)
关键工艺参数 指那些已证实对质量属性有影响的参数。 有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心等； 引起化学反应的步骤； 改变温度或pH的步骤； 多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度或均 匀性发生变化的步骤； 引入或除去一些关键杂质的步骤等。
钱应璞
6
1
工艺验证的基础
支撑工艺验证PV的基础 PV 药品说明 书性能试验
清
ＯＴ()ＰＯＱＱ
洗 操作程
序SOP
ＩＱ
分析检 验方法
ＤQ 工艺、公用 工程设计
制剂设计
公用工程
基础研究
狭
义
的
工 艺 验
证
广
义 的
验
证
PV即证明在此之前的行为能保证符合要求质量的产品能 够继续持久地生产。
钱应璞
工艺验证的阶段性
工艺验证及清洁验证
钱应璞
qyph@ 2010年3月4日 武汉
工艺验证
(Process Validation)
工艺验证的基本概念
钱应璞
工艺验证(PV)的定义 工艺验证：指设备正常介质供应 条件下，在工 艺运行参数下进行的验证。它一般包括PQ或 PV，包括清洁验证； FDA关于工艺验证的定义 工艺验证(Process Validation)就是建立一套 文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定 地生产出符合预设标准和质量的产品 (FDA 工艺验证指南总则 1987) 。
工艺验证的取样计划 对于取得的每一个样品， 要确保有对该样品合适的分析方法；
如果工艺过程中的分析测试尚不充分，不适合 我们了解工艺参数差异可能产生的影响，则须 进行补充测试；
钱应璞
12
2
工艺验证的执行过程和验证报告
按照确定的验证方案执行验证过程； 验证试验至少应进行三批； 报告与IQ/OQ方案的格式和参数设定应相同； 报告中应确保对于每一个可能的工艺参数的相互影
非洁净区域
钱应璞
26
原料药的工艺验证(续)
原料药的工艺验证(续)
无菌原料药的生产区域分配
无菌原料药生产验证
灭菌工艺验证；
合成工艺
无菌工艺验证； 压缩空气验证；
无菌区
工艺用水系统验证；
空调系统验证；
消毒剂消毒效果验证；
无菌检验方法验证；
非无菌区
保留时间验证； 更衣程序验证；
钱应璞
第三阶段
第一百五十条
当影响产品质 量的主要因素，如 原辅料、与药品直 接接触的包装材料、 生产设备、生产环 境（或厂房）、生 产工艺、检验方法 及其它因素发生变 更时，应进行确认 或验证，必要时， 还应经过药品监督 管理部门的批准。
9
工艺验证的一般步骤
工艺验证需求
修改验证方案
检查可用的现行主批记录和分析规程
系统再验证；
钱应璞
27
钱应璞
28
原料药的工艺验证(续)
无菌原料药关键工艺的确认(DQ)
关键工艺由设备完成，因此应围绕关键设备完成的工
艺确认进行 原料 精干包工艺确认
结晶釜 搅拌过滤 搅拌过滤
搅拌工艺反；应器
干燥机
过滤工艺； 清洗工艺； 挤压工艺； 干燥工艺； 产品排出工艺。
响所造成的结果进行有效说明； 应注意，对于非经常进行生产的产品，每次实施验
证前必须确认验证的条件处于已校准状态。
钱应璞
13
工艺验证的适用范围
工艺验证适用于所有关键工艺
口服固体产品（制粒、搅拌、混合、压片等）；
口服或外用液体产品（搅拌、储存、过滤、分装、 密封等）；
膏类产品（均质、搅拌、分装、密封等）； 原料药(各步合成反应、精制、烘干、包装）；
钱应璞
5
验证的目的与前提
工艺验证的目的 为系统控制提供文件 化证据； 评价生产方法； 保证工艺和产品达到 标准； 保证可靠性； 保证产品均一/均匀。
工艺验证的前提条件： 所有前期验证都已完 成； 各种生产工艺文件都已 具备； 质量标准； 取样计划：成品和中间 控制； 验证生产次数； 成品稳定性试验。
3
欧美工艺验证的有关内容
欧盟、WHO 验证指南、ICH Q7A – API生产的GMPs. 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认（OQ） 性能确认（PQ) 再验证
FDA 工艺验证指南（2008年11月新版草案） 工艺设计
工艺确认 工艺监督(持续的工艺确认) 工艺确认 设备稳定性(设备确认) 批次一致性(性能确认) 设备验证
88
工艺验证的阶段性
新版GMP修订稿要求
第一阶段
第一百四十九条
采用新的生产 处方或生产工艺 前，应验证其对常 规生产的适用性。 生产工艺在使用规 定的原辅料和设备 条件下，应能始终 生产出符合预定的 用途、药品标准和 规定要求的产品。
第二阶段
第一百五十二条
确认和验证不 应视为一次性的行 为，首次确认和验 证后应根据产品质 量回顾分析情况进 行再验证。关键的 生产工艺和操作规 程应定期进行再验 证，确保其能够达 到预期结果。