第八章 大环内酯类化合物
主讲教师：吴文惠
第一节 概述
一、什么是大环内酯？macrolides 以内酯环做为基本的结构特征结构复杂多样的化合物。
海洋药物学
二、什么是海洋大环内酯？marine macrolides 主要来自于海洋微生物、海藻、苔藓植物、软体动物、被囊动物 中的大环内酯是海洋大环内酯类化合物。 该类化合物大都具有潜在的生物活性 大环内酯类化合物在 感染性疾病、呼吸系 统疾病、消化系统疾 病、心血管疾病等方 面有很好的疗效
氧环大环内酯
Chalcomycin, Chalcomycin B
16 元，大环内酯
酯环上有氧环
amohidinolides P, K
20 元，大环内酯
haterumalide B
15 元，大环内酯
Sporolides A, B
11 元，大环内酯
amphidinolide
问题2 为什么octalactin A 被归类为氧环大环内酯？
挥发油
水溶液 放冷 大环内酯结晶
热水不溶部分 石油醚温浸数次
石油醚浸液
残渣 Et2O
大环内酯结晶 乙醚液（1） NaHCO3 溶液振荡
NaHCO3 液（酸 性成分）
乙醚液（2） NaOH 振荡
NaOH 溶液 酸化 羟基大环内酯
乙醚液（3）
海洋药物学
二、分离方法
新鲜采集60 kg，干重
总合草苔虫Bugula neritina Linnaeus 提取 萃取
层析
层析
该活性部位经快速硅胶柱层析（200-300目）得活性组分2BH-10 （2.7 g，IC50 = 2.4 g/mL，P388）。
2BH - 10经过Sephadex LH - 20凝胶柱层析，以CH2Cl2 - MeOH (1：1) 洗脱，流速60 mL/h，得到两个活性组分A (1.7 g, IC50 = 0.3 µg/mL， P388)和B (1.1 g，IC50 = 0.8 g/mL，P388)。 对B组分分别进行凝胶柱层析，依次以Hexane - CH2Cl2 - MeOH (4：5：1) 和 Hexane - CH2Cl2 - MeOH (10：10：1)洗脱，分 别得到纯度更高、活性更强的两个组分 C (0.7 g，IC50 = 0.1 g/ml， 海洋药物学 P388) 和D (0.5 g，IC50 = 8 10-2 g/mL，P388)。
海洋药物学
⑤大环内酯类化合物常常具有特征的质谱断裂方式，片断 峰是[M-CO]+和[M-COOCH2] +，是大环内酯的特征峰。
海洋药物学
问题5 用表列出简单大环内脂、环氧大环内脂和大环多内酯的紫外光谱、红 外光谱和核磁共振谱的差别
海洋药物学
简单大环内脂
O
2 17
环氧大环内脂
R
11 20 17 14 7 16
海洋药物学
36 元，大环内四酯 14 元，多烯大环内二酯 32 元，多烯大环内四酯 32 元，含硼大环内二酯 26 元，噁唑环，β-羟基氨基酸 40 元，吡喃环 26 元，吡喃环
Halichoblelide from 海洋链霉菌 in 2000 by Yamada
海洋药物学
问题3 比较marinomycin A和halichoblelide细胞毒活性的大小？
海洋药物学
大环多内酯
Halichoblelide sphinxolide E
16 元，多烯大环内二酯 29 元，大环内二酯 32 元，大环内二酯 脂链大环内酯 脂链大环内酯
2个以上内酯 键
Deboroaplasmomycin C
Nonactin colletodiol 15G256γ 类大环内酯 Aplasmomycins A, B, C discokiolides A, B, C, D altohyrtins A, B, C bryositatin
6
H COOCH 3
双烯体
双环[2,2,1]-5-庚烯-2-羧酸甲酯
亲双烯体
海洋药物学
④ 大环内酯类化合物的羰基碳原子是否容易受到亲核 试剂的进攻？
3 5 1 7 16 9 11 13
O
19
O
18
OH
⑤亲电试剂在大环内酯类化合物的α位易发生取代反应？
海洋药物学
⑥内酯类化合物的定性反应，多采用异羟肟酸反应、 重氮反应和亚硝酸铁氰化钠反应。
海洋药物学
O O H N N R1 N Me Me O N H N N O CONH2 O O NH COOH O O O R2 Ph
结构特征 1. 26元环构成 2. 有酰胺或亚酰胺结构 3. 噁唑环的存在 4. β-羟基氨基酸的存在
discokiolides
海洋药物学
问题4 分析类大环内脂和其他大环内脂细胞毒活性的特性？
海洋药物学
第四节 提取分离方法及研究实例 一、大环内酯的提取分离方法
大环内酯的提取方法大体分为有机溶剂提取法和碱性溶剂提取法两 类。
两种方法所得的粗内酯，再 经过重结晶或柱层析比如凝 胶柱层析（Sephadex LH 20），反相硅胶快速柱层析 （ODS）和制备性高效液相 层析等先进分离技术分离精 制。
脂链为环
Macrolactins A, E IB296212 Maduralide aplyolides A, B, D Marinisporolides A, B, C, D, E Marinomycins A, B, C, D
海洋药物学
问题1 为什么maduralide 被分为简单大环内酯？
海洋药物学
海洋药物学
28
29 7
R1 H OH
二、氢谱特征
特征性1HNMR谱中低场区给 出草苔虫吡喃环（bryopyran ring）中几个特种质子的信号： δ5.98(d, J=16.5Hz,34-H), δ5.78(d, J=15.83Hz,17H),δ5.68(s,30-H), δ5.32(dd, J=15.83,8.58Hz,16-H)。
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大环内酯类性 脂链大环内酯
化合物名称 Arenicolides A, B, C Micromonospolides A, B, C
内酯环的结构特点 26 元，脂链大环内酯 16 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 26 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 16-17 元，脂链大环内酯 34 元，脂链大环内酯 44 元，脂链大环内酯
多选用氯仿、丙 酮、甲醇、乙醇、 乙酸乙酯等有机 溶剂进行充分的 提取。
碱性溶剂提取法多用 0.5%氢氧化钠乙醇溶 液或氢氧化钙水溶液 提取，使大环内酯变 成盐而提取出来。
海洋药物学
材料 Et2O 乙醚液 如溶液太黏，可加适量乙醚稀释，冰箱放置
大环内酯结晶
母液 回收乙醚 残渣 水蒸气蒸馏
残留液 趁热过滤
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层析
G1经反复HPLC制备，以75 ％ MeOH为流动相，得到化合物bryostatin 5 (2.1 mg)。
层析
G2、G3分别经HPLC制备，以85 ％ MeOH为流动相，分别得到 bryostatin 6 (5.8 mg) 和bryostatin 11 (18 mg)。
海洋药物学
三、结构解析
P173-176 以草苔虫内酯4为例 1. 26元环macrolactin 2. 3氧环大环内脂 3. 大环上有3羟基，4个甲基 4. 4个带有酯键的側链 5. 强极性化合物
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一、理化特性 草苔虫内酯4（bryostatin 4），白色无定型粉末， 融点198~200℃。
紫外吸收显示bryostatin类大环内酯化合物的特征吸 收峰λmax(MeOH)228.7nm。 ESI-MS给出[M+Na+H]+(m/z 918)和 [2M+Na+3H]+(m/z 1814)，示分子量894。
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补充内容 IC50 是指被抑制一半时抑制剂的浓度 EC50 是指能引起50%最大效应的浓度 LC50 在动物急性毒性试验中,使受试动物半数死亡的毒物浓度 GI50 细胞50%生长抑制所需的药物浓度
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第三节 理化性质和波谱学特征 一、海洋大环内酯化合物有哪些理化特性？ 1.物理特性 ①多为无色油状或白色无定形固体 ②易溶于甲醇、乙醇、氯仿、苯等有机溶剂。 ③大环内酯类化合物的熔点多在167-231℃， ④旋光度范围较宽，从 [α]D-126.6到[α]D48°
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③大环内酯类化合物的质子偶合常数相当高是这类化合物的 典型特征。大环内酯化合物烯烃质子偶合常数一般在10 Hz 以上。
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④大环内酯类化合物的烯烃碳均为sp2杂化，其13C-NMR的 化学位移在100-160区域内，其中和酯键相连的碳因受共 轭或共轭效应的影响而在较低场，在δ166-175出现的羰 基碳信号是这类化合物的典型特征，其它烷烃碳信号常常 出现在14-40。
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2.化学特性
①大环内酯类化合物分子内一般含有多个双键，所 以会体现出二烯的性质和内酯的性质，这些性质通 过一系列分子间和分子内周环转变反应体现出来。
O
2 17
O
1
15
5 10
13 8
海洋药物学
②在氢氧化钠等碱性溶液中，尤其在加温的情况下， 内酯开环生成羟基酸盐而溶解，酸化则重新环合而 析出内酯。
O
2 17
O
1
15ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5 10
13 8
海洋药物学
③具有双烯合成(Diels-Alder反应)反应
共轭二烯烃(双烯体) 与具有碳碳双键或三键的化合物(亲双烯体)的 1,4-加成反应
+
1,3-丁二烯