0前言阿西替尼（Axitinib ，AG-013736，CAS ：319460-85-0）化学名为6-[2-（甲基氨甲酰基）苯基硫烷基]-3-E-[2-（吡啶-2-基）乙烯基]吲唑，是由美国辉瑞（Pfizer ）制药公司研发的一种新的、主要靶向于VEGFR 酪酸激酶、抑制血管生成的小分子抗癌药。
阿西替尼是一种强效选择性VEGF 受体酪氨酸激酶1、2、3受体抑制剂。
一项Ⅱ期临床试验发现阿西替尼在治疗转移性肾癌方面疗效显著[1-2]。
2012年1月27日FDA 批准Inlyta （阿西替尼，axitinib ）口服制剂上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌（Renal Cell Carcinoma ，RCC ）。
本研究参考相关文献[3-7]，以3,6-二碘吲唑（2）和2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（3）为原料经缩合制得2-（3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（4），4与二氢吡喃（DHP ）反应制得2-（3-碘-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（5）,5与2-乙烯基吡啶（6）反应得到（E ）-N-甲基-2-（3-（2-吡啶-2-基）乙烯基）1-（四氢-2H-吡喃-2-基）吲唑-6-基硫烷基）苯甲酰胺（7），7经脱保护后得到6-[2-（甲基氨甲酰基）苯基硫烷基]-3-E-[2-（吡啶-2-基）乙烯基]吲唑（1）。
制备4过程中，文献采用过滤、水相再萃取的后处理方法，我们通过研究发现，采用直接加入溶剂萃取后处理的方法得到的产物收率和质量均没有影响。
制备5时，文献采用柱层析的纯化方法，本研究对该法进行改进，直接用混合溶剂重结晶，简化了操作步骤。
本研究方法成本降低，条件温和，改进后的工艺总收率为53.04%（以3，6-二碘吲唑为原料计）。
图11的合成路线Fig.1T he synthesis route of the structure 11实验部分1.1仪器设备1H-NMR 谱以Me 4Si 为内标，Varian INOVA 500型核磁共振仪，质谱用美国Abi 公司的MDS SCIEX QS-TAR 质谱仪测定，熔点用YRT-3熔点仪测得（温度未经校正）。
1.22-（3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（4）氮气保护下，向反应瓶中加入3，6-二碘吲唑（2）30g 、2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（3）14.2g 、Pd 2（dba ）31.2g 、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽1.4g 和DMF300mL ，机械搅拌下加入氢氧化铯2g ，加热至70℃反应4h ，HPLC 监测反应基本完全后停止反应冷却至室温。
反应混合物中加入900mL 水、150mL 甲苯和150mL 二氯甲烷，室温搅拌过夜，得到粘稠混合物，加入3000mL 乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩至干得到29.0g 固体4，无需纯化，直接用于下一步。
1.32-（3-碘-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（5）将上步得到的29.0g 4用700mL 乙酸乙酯溶解，加入二氢吡喃（6.5mL ，71.3mmol ）、一水合对甲苯磺酸（1.35g ），反应混合物加热至60℃搅拌过夜，反应毕冷却至室温，再加入600mL 乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液（300mL ×3）洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干得到残余物，残余物用正己烷/乙酸乙酯（1:1）重结晶得到25.6g 产物5。
1.4（E ）-N-甲基-2-（3-（2-吡啶-2-基）乙烯基）1-（四氢-2H-吡喃-2-基）吲唑-6-基硫烷基）苯甲酰胺（7）将5（25.6g ）用600mL DMF 溶解，氮气保护下，加入二乙烯基吡啶（6）7.2mL 、Pd （OAc ）21.2g 、三（邻甲基）苯基磷4.2g 、（i-Pr ）2NEt 13.8mL ，将混合物加热至100℃保温反应过夜，冷却至室温。
反应液中加入900mL 饱和碳酸氢钠和500mL 乙酸乙酯，搅拌形成沉淀物。
过滤，滤液静置分出有机层，水相再用500mL 乙酸乙酯萃取1次，合并有机层且用水300mL ×2洗涤，有机层再用无水硫酸钠干燥后浓缩至约80mL 室温析晶，过滤，少量乙酸乙酯洗涤干燥得21.5g 产物7。
1.5阿西替尼（1）的合成将7（21.5g ）加入150mL 甲醇中，加入43.5g 一水合对甲苯磺酸，混合物于氮气保护下加热至65℃回流5h ，反应毕停止加热冷却至室温。
过滤，固体依次用30mL 甲醇、30mL 乙酸乙酯淋洗并抽干，滤饼再加入至120mL 的7%碳酸氢钠水溶液和60mL 乙酸乙酯的混合溶液中搅拌2h ，过滤，滤饼用150mL 纯化水洗涤、抽干，45℃干燥得到16.6g 阿西替尼（1），总收率53.04%（以3，6-二碘吲唑为原料计）。
LC-MS ：[M+H]=387。
1H NMR （300Hz ，DMSO-D6）：13.36（1H ，s ），8.60（1H ，d ，J=3.8Hz ），8.39（1H ，m ），8.23（1H ，d ，J =8.5Hz ），7.95（1H ，d ，J =16.4Hz ），7.82（1H ，ddd ，J=7.7，7.6，1.8Hz ），7.66（1H ，d ，J=7.8Hz ），7.60（1H ，s ），7.57（1H ，d ，J=16.4Hz ），7.49（1H ，dd ，J=7.1，1.6Hz ），7.35-7.26（3H ，m ），7.19（1H ，d ，J=8.4Hz ），7.04（1H ，d ，J=7.8Hz ），2.77（3H ，d ，J=4.6Hz ）13C NMR （75MHz ，DMSO -D6）：δ168.23，155.18，149.81，142.34，142.22，137.31，136.00，132.89，130.64，130.36，129.51，128.14，126.50，125.93，124.08，123.00，122.85，122.12，120.12，120.64，115.08，26.45。
【参考文献】［1］血管内皮生长因子受体抑制剂:Axitinib[J].药学进展,2008,32(4):186-188.［2］Rixe O,Bukowaki RM,Miehaelson MD,et al.axitinib trealment in patients withcytokine-refractory metastatic renal-cell cancer:a phase II study [J]．Lancet Oncol,2007,8(11):975-984．［3］Erik J.Flahive,Brigitte L.Ewanicki,et al.Development of an Effective Palladium Removal Process for VEGF Oncology Candidate AG13736and a Simple,Efficient Screening Technique for Scavenger Reagent Identification [J].Organic Process Research &Development 2008(12):637-645.［4］Brigitte Leigh Ewanicki,et al.Methods of preparing indazole 2007203196[P],2007-8-30.（下转第314页）阿西替尼的合成姚龙凤林仁萍李建国（南京生命能科技开发有限公司，江苏南京210000）【摘要】目的：阿西替尼的合成。
方法：以3,6-二碘吲唑和2-巯基-N-甲基苯甲酰胺为原料，采用常规的化学合成法,通过优化条件以较高收率合成得到阿西替尼。
结果：工艺总收率为53.04%，并用质谱、氢谱、碳谱等鉴定了目标物的结构。
【关键词】Axitinlb ；酪氨酸激酶抑制剂；抗癌药；合成Synthetisis of AxitinibYAO Long-feng LIN Ren-ping LI Jian-guo（Nanjing Lifenergy R&D Co.,Ltd.,Nanjing Jiangsu,210000）【Abstract 】OBJECTIVE To synthesize Axitinlb.METHODS Exploiting 3,6-diiodo-1H-indazole,2-mercapto-N-methylbenzamide as starting materials,Axitinib was prepared through 5-step procedure.CONCLUSION The overall yield was 53.04%,and the structure of the target compound by MS,1H-NMR ，13C-NMR spectra.【Key words 】Axitinlb ；Tyrosine Kinase Inhibitors ；Anticancer drug ；Synthesis●科新课标要求全面提高学生的语文素养，要求学生扩大知识面，要求课堂教学中师生互动等，笔者将根据新的语文能力实践系统，致力于学生语文综合素质的提高，促进语文课程的呈现方式和学生学习方式的转变，确立学生在学习中的主体地位，努力给学生创造一个有利于素质教育的空间。
对于小学语文教学来说，既要转变教的方式又要转变学的方式,培养和形成“自主、合作、探究”的学习方式、方法，在这两个转变中，教的方式转变是主要矛盾，教的方式一转变，学的方式也随之转变。
学的方式转变可以理性地在课堂中呈现，证明教的方式转变，证明教师新理念的真正确树立。
课改实践告诉我们，没有坚定的新课程理念，真正意义上的教与学方式的转变是不可能的。
1积极推进课改，推进高效课堂在平时的工作中，很多教师还是对学生做了客观、实际的过程评价。
就目前而言，我们还无法证实这会对学生将来的发展能产生多大的效益，但就我个人的体会，现在的这些孩子确实比前几届生活得更自由，更轻松，更加儿童化。
教育的周期很长，教师对学生的成长至关重要，不能因为目前自己对学生的评价在学生升学中起不到应有的作用而怀疑过程评价的重要性，我们最终不是为学生的某一次考试负责，而是要为学生的一生负责。
人的健康包括身体健康和心理健康，二者不可偏废。
处于青春期的中学生往往具有情绪不稳定，意志品质薄弱，性格尚未定型，以及极易受外界因素影响的特点。