比尼替尼原料药杂质合成工艺
目录
一、基本信息 (3)
1.1药品名称 (3)
1.2结构 (3)
二、比尼替尼杂质列表 (4)
三、杂质合成工艺 (7)
3.1杂质A的合成 (7)
3.2杂质B的合成 (7)
3.3杂质C的合成 (8)
3.4杂质E、F、G合成 (8)
3.5杂质H的合成 (9)
3.6杂质I的合成 (9)
3.7杂质J的合成 (10)
3.8杂质K的合成 (10)
比尼替尼原料药杂质合成工艺
一、基本信息
1.1药品名称
中文通用名：比尼替尼
英文通用名：Binimetinib
汉语拼音：BINITINI
中文化学名：5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺
英文化学名：5-((4-bromo-2-fluorophenyl)amino)-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-
1-methyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide
化学文摘登记（CAS）号：606143-89-9
外观与性状：白色固体
上市时间：2018年6月27日
1.2结构
结构式：
分子式：C17H15BrF2N4O3
分子量：441.23
立体结构：不含手性中心
体内研究：ARRY-438162按10mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）和佐剂诱发性关节炎（AIA）模型，每天两次，降低疾病的严重程度，这种作用具有剂量依赖性。
ARRY-438162按1mg/kg和3mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型，每天两次，抑制踝关节直径增加，分别抑制27%和50%，而Ibuprofen处理则抑制46%。
ARRY-438162按10mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型，每天两次，显著抑制病变（炎症，软骨损伤，血管翳形成，和骨重吸收），按1mg/kg和3mg/kg 剂量处理，则分别抑制32%和60%。
ARRY-438162按3mg/kg和10mg/kg剂量处理大鼠佐
剂诱发性关节炎（ChemicalbookAIA）模型，抑制AIA踝关节直径，分别抑制11%和34%。
ARRY-438162按10mg/kg和30mg/kg剂量处理大鼠佐剂诱发性关节炎（AIA）模型，与对照组相比，显著抑制踝关节肿胀，这种作用具有剂量相关性。
ARRY-438162按10mg/kg 剂量处理大鼠佐剂诱发性关节炎（AIA）模型，与对照组相比，完全抑制血清中IL-6浓度，这种作用具有剂量相关性。
ARRY-438162按30mg/kg剂量处理大鼠佐剂诱发性关节炎（AIA）模型，与对照组相比，抑制相对脾脏重量，显著抑制骨重吸收和炎症，这种作用具有剂量相关性。
ARRY-438162(6mg/kg,每天两次)与BEZ235联用，处理注射MCF7-RSK4细胞的免疫缺陷小鼠，显著降低肿瘤生长。
比尼替尼合成路线图
二、比尼替尼杂质列表
三、杂质合成工艺
3.1杂质A的合成
合成操作：取化合物CC-8质量为10g于250ml三口瓶中，加入1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯5g，用50mlDMF溶解，氮气保护条件下加入HOBT、EDCI及三乙胺；20-30℃保温反应48小时，反应结束后，加入饮用水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干；
浓缩物拌硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯/正己烷为流动相，纯化后得到白色固体物质CC-9即为杂质A，7.85g，HPLC结果为98.99%；
3.2杂质B的合成
合成操作：取化合物CC-5质量为20g于500ml三口瓶中，加入200ml无水DMF，降温至0℃，加入5g氢化钠，保温搅拌1小时，加入10ml碘甲烷，加入完毕后，升温至20-30℃保温反应24小时，TLC监控，反应结束后，将反应液导入1N盐酸溶液中，析出大量固体物质，过滤，滤饼即为CC-10（中间体）；
将上一步中间体CC-10用甲醇溶解，加入5N氢氧化钠水溶液，加热升温至50-60℃，保温反应4小时，反应结束后，用4N盐酸调节pH值至6-7；析出大量类白色固体物质；过滤，滤饼用乙酸乙酯正己烷重结晶；干燥后得到白色固体物质CC-11；
将化合物CC-11质量为10g于250ml三口瓶中，加入1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯
5g，用50mlDMF溶解，氮气保护条件下加入HOBT、EDCI及三乙胺；20-30℃保温反应48小时，反应结束后，加入饮用水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相
用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干；
浓缩物拌硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯/正己烷为流动相，纯化后得到白色固体物质CC-12；
将上一步化合物CC-12加入至100ml单口瓶中，加入甲醇溶解，加入10毫升5N盐酸，加热升温至50-60℃反应10小时，反应结束后甲醇浓缩至干拌硅胶柱层析分离纯化，得到白色固体物质杂质B（ZZ-B），2.34g，HPLC纯度为98.76%；
3.3杂质C的合成
合成操作：取化合物CC-8质量为10g于250ml三口瓶中，加入盐酸羟胺5g，用50mlDMF 溶解，氮气保护条件下加入HOBT、EDCI及三乙胺；20-30℃保温反应48小时，反应结束后，加入饮用水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干；
浓缩物拌硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯/正己烷为流动相，纯化后得到白色固体物质杂质C，8.21g，HPLC结果为98.99%；
3.4杂质D的合成
合成操作：取化合物CC-8质量为10g于250ml三口瓶中，加入叔丁基胺5g，用50mlDMF 溶解，氮气保护条件下加入HOBT、EDCI及三乙胺；20-30℃保温反应48小时，反应结束后，加入饮用水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到ZZ-D-1化合物；
将上一步所得ZZ-D-1化合物用二氯甲烷溶解，加入三氟乙酸，加热升温至回流，保温反应7小时，反应结束后，加入饮用水淬灭反应；静置分液，取二氯甲烷相浓缩至干，浓缩物柱层析分离纯化得到杂质D，3.76g白色固体物质，HPLC检测结果为98.54%；3.5杂质E的合成
合成操作：取5g原料药加入至100ml单口瓶中，加入50ml二氯甲烷溶解，加入2g过氧叔丁醇，加热升温至20-30℃，保温反应5小时；反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，取有机相浓缩至干，浓缩物送制备液相分离纯化，得到白色固体杂质E；3.65g，HPLC结果为99.23%
3.6杂质F的合成
合成操作：取5g原料药加入至100ml单口瓶中，加入20ml三氯氧磷溶解，加热升温至回流，保温反应5小时；反应结束后，降温至-10℃；保温条件下缓慢滴加无水乙醇，无水乙醇滴加完毕后，升温至20-30℃保温搅拌24小时，搅拌结束后，加入二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，浓缩至干，浓缩物拌硅胶，分离纯化，得到白色固体杂质F；
2.89g，HPLC结果为99.02%；
3.7杂质G的合成
合成操作：取5g原料药加入至100ml单口瓶中，加入50ml二氯甲烷溶解，加入2g重铬酸钾，加热升温至20-30℃，保温反应5小时；反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，取有机相浓缩至干，浓缩物送制备液相分离纯化，得到白色固体杂质G；1.26g，HPLC结果为98.63%；
3.8杂质H的合成
合成操作：取化合物CC-8质量为10g于250ml三口瓶中，加入2-(氨基氧基)乙烯5g，用50mlDMF溶解，氮气保护条件下加入HOBT、EDCI及三乙胺；20-30℃保温反应48小时，反应结束后，加入饮用水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干；
浓缩物拌硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯/正己烷为流动相，纯化后得到白色固体物质杂质H，质量为7.85g，HPLC结果为98.99%；
3.9杂质I的合成
合成操作：取化合物CC-8质量为10g于250ml三口瓶中，加入苯并三氮唑5g，用
50mlDMF溶解，氮气保护条件下加入HOBT、EDCI及三乙胺；20-30℃保温反应48小时，反应结束后，加入饮用水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干；
浓缩物拌硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯/正己烷为流动相，纯化后得到白色固体物质杂质I，质量为5.98g，HPLC结果为98.00%；
3.10杂质J的合成
合成操作：取5g原料药加入至100ml单口瓶中，加入50ml二氯甲烷溶解，加热升温至20-30℃，用紫外灯照射48小时；将反应液浓缩至干，浓缩物送制备液相分离纯化，得到白色固体杂质J；300mg，HPLC结果为99.32%；。