作者简介：薛晶，女，硕士，助理研究员研究方向：药物分析*通讯作者：胡昌勤，男，研究员，博士生导师研究方向：药物分析Tel ：（010）67095308Fax ：（010）65115148E-mail ：hucq@生产工艺对氨苄西林钠质量的影响薛晶，尹利辉，邹文博，张伟清，胡昌勤*（中国食品药品检定研究院，北京100050）摘要：目的考察溶媒结晶和冷冻干燥两种工艺生产的氨苄西林钠的杂质水平和稳定性情况，判断两种工艺产品的质量优劣。
方法通过6个月的加速稳定性实验［实验温度（40ʃ2）ħ；相对湿度（75ʃ5）%］和6个月的长期稳定性实验［实验温度（30ʃ2）ħ；相对湿度（65ʃ5）%］，考察两种工艺产品的含量、有关物质、水分、晶形特征等。
结果采用溶媒结晶法生产的氨苄西林钠比冷冻干燥法的产品杂质水平低，稳定性高；同为溶媒结晶法的产品，稳定性与其水分活度的关系密切。
结论采用溶媒结晶法生产的氨苄西林钠的质量优于冷冻干燥法的产品；生产过程中严格控制水分活度有利于得到高稳定性的产品。
关键词：氨苄西林钠；溶媒结晶；冷冻干燥；稳定性；质量中图分类号：R917文献标志码：A文章编号：1001－2494（2011）23－1833－07Effects of Manufacturing Process on the Quality of Ampicillin SodiumXUE Jing ，YIN Li-hui ，ZOU Wen-bo ，ZHANG Wei-qing ，HU Chang-qin （National Institutes for Food and Drug Control ，Bei-jing 100050，China ）ABSTRACT ：OBJECTIVE To compare the impurities and stability of ampicillin sodium produced by solvent crystallization processwith that produced by freeze-drying process ，thus to determine which manufacturing process can obtain products with higher quality.METHODSThe contents ，related substances ，water and charateristics of crystal forms of ampicillin sodium were studied in the ac-celerated stability test ［（40ʃ2）ħ，（75ʃ5）%RH for 6months ］and long term stability test ［（30ʃ2）ħ，（65ʃ5）%RH for 6months ］.RESULTSAmpicillin sodium produced by solvent crystallization process had less impurities and higher stability than thatproduced by freeze-drying process.Moreover ，the stability of the products obtained by solvent crystallization process was closely corre-lated with water activity of the samples.CONCLUSION Ampicillin sodium produced by solvent crystallization process has higherquality than that produced by freeze-drying process ，and quality product can be obtained when the water activity of the samples is con-trolled strictly during the manufacturing process.KEY WORDS ：ampicillin sodium ；solvent crystallization ；freeze-drying ；stability ；quality氨苄西林钠（ampicillin sodium ）属广谱半合成青霉素类抗生素，通过抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，对革兰阳性球菌和杆菌的抗菌作用基本与青霉素相同，部分革兰阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等亦对本品敏感，在临床上主要用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、消化道感染、泌尿系统感染、软组织感染以及脑膜炎、败血症、心内膜炎等［1-2］。
工业化生产氨苄西林钠的工艺主要有3种：溶媒结晶法、冷冻干燥法和喷雾干燥法［3］，目前国内厂家较为普遍采用的是前2种，由于生产工艺与产品质量及稳定性的关系密切。
本实验主要从考察两种生产工艺产品的杂质水平和稳定性情况的角度，比较和判断两种工艺产品质量的优劣。
1仪器与材料1.1仪器LC －20AT 液相色谱仪，DGU －20A 3在线脱气机，SIL －20AC 自动进样器，CTO －10AS VP 柱温箱，SPD －M20A 紫外可见二极管阵列检测器，LC Solution 液相色谱工作站（日本岛津公司）；Ecosil HPLC 色谱柱（C 18，4.6mm ˑ150mm ，5μm ）；MET-TLER TOLEDO XS205分析天平；METTLER TOLE-DO DL38卡氏水分滴定仪；AW SPRINT TH －500水活度仪（瑞典Novasina 公司）；TGA 2950/DSC 2910热分析仪（美国TA 公司）；D /max －2200粉末X-ray 衍射仪（日本理学公司）；HITACHI S －3400扫描电镜仪；KBWF 240人工气候箱（德国宾德公司）。
1.2试药与试剂12批氨苄西林钠分别由国内4个厂家提供，每个厂家各3批，4个厂家分别标记为LB厂、HY厂、LK厂和SY厂。
其中LB厂和HY厂采用溶媒结晶工艺生产，LK厂和SY厂采用冷冻干燥工艺生产。
氨苄西林对照品（批号：130410-200706；含量：85.7%，中国药品生物制品检定所）。
磷酸二氢钾、冰醋酸、无水甲醇均为分析纯；乙腈为色谱纯；卡氏试剂（Fluka34805）（美国Sigma-Aldrich公司）；水为超纯水。
2实验方法2.1稳定性实验方法2.1.1加速稳定性实验将样品置西林瓶中，每瓶约2g，密封瓶口。
将样品瓶置于实验温度（40ʃ2）ħ，相对湿度（75ʃ5）%的人工气候箱中进行加速稳定性实验。
从放样开始计时，分别在0、1、2、3、6个月末取样测定。
2.1.2长期稳定性实验将样品置西林瓶中，每瓶约2g，密封瓶口。
将样品瓶置于实验温度（30ʃ2）ħ，相对湿度（65ʃ5）%的人工气候箱中进行长期稳定性实验。
从放样开始计时，分别在0、3、6个月末取样测定。
2.2检测方法2.2.1《中国药典》2010年版二部［4］方法含量、有关物质、水分均依照《中国药典》2010年版二部“氨苄西林钠”项下的方法进行实验。
2.2.2水活度实验取样品约1.0g，置于水活度仪配备的样品盒中，加盖密封，置仪器中测定，每个样品测定3次，取平均值。
测定温度为25ħ；湿度稳定因子为2。
2.2.3热分析实验取样品2 3mg，置热分析天平上。
以15ħ·min－1的升温速率从室温（约20ħ）升至200ħ，记录TGA图谱。
取样品约1mg，置于铝样品皿中，加盖密封。
以15ħ·min－1的升温速率从50ħ升至300ħ，记录DSC图谱，采用空样品皿作为参比。
2.2.4粉末X-ray衍射实验取样品约50mg，置玛瑙研钵中，研细，采用玻璃板正压法压片。
采用CuKα1靶；电压：40kV；电流：40mA。
狭缝宽度：1/ 2ʎ、1/2ʎ、0.15mm。
扫描速度：1ʎ·min－1。
扫描范围（2θ）：2 45ʎ。
记录粉末X-ray衍射图谱。
2.2.5扫描电镜实验取样品约5mg，表层喷金，固定于样品台上，推入样品仓测定。
加速电压为10.0kV，记录扫描电镜照片。
3结果3.1样品微观形态的比较LB厂、HY厂、LK厂和SY厂4个厂家的产品扫描电镜照片见图1。
由图1可见，溶媒结晶的产品（LB厂和HY厂）的晶体形态为规则的球形、类球形颗粒，而冷冻干燥的产品（LK厂和SY厂）则是不规则的片状物。
另一方面，同为溶媒结晶工艺，HY厂的产品较LB厂的产品粒径大且均匀，排列疏松，提示结晶工艺不同可能引起产品的晶体形态不同。
3.2样品粉末的X-ray衍射图谱比较LB厂、HY厂、LK厂和SY厂4个厂家产品的粉末X-ray衍射图谱见图2。
由图2可见，冷冻干燥的产品（LK厂和SY厂）无特征衍射峰出现，而溶媒结晶的产品（LB厂和HY厂）具有多个特征衍射峰。
另一方面，同为溶媒结晶工艺，产品的晶体特征也有差别。
虽然两个厂家产品的特征衍射峰出现的位置（2θ）基本相同，说明二者为同一晶形，但HY 厂产品的衍射峰强度明显高于LB 厂的产品，特别是在第1衍射峰处（2θ≈5.2ʎ），提示HY 厂的产品结晶程度比LB 厂的产品完全。
3.3两种工艺产品的热稳定性比较通过热分析实验比较两种工艺产品的热稳定性，TGA 和DSC 图谱见图3、4。
由图3可见，冷冻干燥的产品和溶媒结晶的产品减失约1%重量时的温度分别为38.72和64.70ħ，为样品的失水温度，提示冷冻干燥的产品中水分较溶媒结晶的产品更容易释放出来。
由图3亦可看出，冷冻干燥的产品在140ħ附近出现一个拐点，应为样品的熔融分解点，而溶媒结晶的产品直至200ħ仍未达到熔融分解点。
结合图4可以看出，溶媒结晶的产品在223.37ħ时出现尖锐的放热峰，提示其到达熔融分解点，之前在217.51ħ时出现较宽的吸热峰，提示其化学键发生断裂，原有的晶格结构发生破坏，该温度应为结晶形样品的晶形转变温度。
TGA 和DSC 的结果均提示，溶媒结晶工艺产品的热稳定性高于冷冻干燥工艺产品。
3.4样品的化学稳定性的比较通过稳定性实验中样品的含量和有关物质的变化情况比较样品的化学稳定性，结果见表1。
对样品化学稳定性的比较，首先关注闭环二聚体。
该杂质的结构式见图5，由两分子的氨苄西林聚合而成。
由于二聚体杂质是氨苄西林钠发生过敏反应的主要过敏原之一［5］，为保障临床用药的安全性，《欧洲药典》7.0版［6］和《中国药典》2010年版二部［4］均控制样品中的二聚体杂质不得过4.5%。