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新药的非临床药效学研究与评价
一、非临床药效学研究概述
实验模型(体外、体内): 药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征, 与人类疾病的治疗作用有相关性。 药效学模型需符合以下基本要求:
•
• •
模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。
受试物在模型中表现出的药效作用能与其临 床的治疗作用相关联。 模型应该有选择性,即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别,阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
一、非临床药效学研究概述
新药非临床药效学研究——主要药效学试验: 研究与新药防治作用有关的药理效应,是新药 非临床评价的主要内容之一。 目的:确定受试药物有无疗效 阐明受试药物的作用特点 支持拟定适应症 揭示可能的作用机制
发现可能对疾病有效的药物。
一、非临床药效学研究概述
研究方式:体外试验(分子、细胞、病原体…) 体内试验(相关动物疾病模型) 主要研究内容: •在不同系统/模型上的有效性 •有效剂量范围 •最佳给药周期 •起效时间和疗效维持时间 •与阳性药物比较的作用特点 •作用机制探索
例:XX培南对临床分离革兰阳性需氧菌的抗菌活性
MIC(mg/L) 菌种(菌株数) 甲氧西林敏感金 黄色葡萄球菌 (45) 抗菌药物 MIC50 XX培南 美罗培南 亚胺培南 厄他培南 头孢他啶 头孢吡肟 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 左氧氟沙星 0.062 0.125 0.016 0.125 4 2 2 1 0.25 MIC90 0.125 0.125 0.031 0.25 16 2 2 1 8 MIC范围 0.062-0.5 0.062-1 0.016-0.125 0.125-2 4-16 1-4 1-8 0.25-2 0.125-8
二、抗感染药物的药效学研究
(一)抗菌药物
3、体内试验 •给药途径:临床拟用途径 •剂量设计:在最小全部治愈剂量与最大无效剂量间 设计5个以上剂量 •对照组:阳性对照药(抗菌谱相近、给药途径一致) 空白对照组(不给药感染动物,死亡率100%) •试验结果:连续7~14天观察动物反应、记录死亡时 间和数量,按Bliss法计算半数有效剂量ED50及95% 可信限。
(一)抗菌药物 2.2 体外杀菌试验: 最低杀菌浓度(MBC,minimal bactericidal concentration) :杀灭接种菌量的99%或以上所需的最低药物浓度。 时间-杀菌曲线(KCs, killing curces) :评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。
例:
美罗培南
二、抗感染药物的药效学研究
(一)抗菌药物 1、作用机制:针对作用机制设计研究项目和内容 •抗叶酸代谢:甲氧苄啶(二氢叶酸还原酶抑制剂) •抑制细菌细胞壁合成:青霉素、头孢菌素 •影响胞浆膜通透性:多粘菌素、制霉菌素、两性霉 素 •抑制蛋白质合成:氯霉素、林可霉素、大环内酯类、 链霉素 •抑制核酸代谢:喹诺酮类、利福平
体外PK/PD研究模型装臵示意图
二、抗感染药物的药效学研究
(一)抗菌药物
6、后效应研究 抗菌药后效应(PAE, postantibiotic effect): ——细菌暴露于抗菌药后,在洗去药物的情况下, 数量增加十倍所需的时间。一般为体外研究。 PAE的大小反映抗菌药物作用后细菌再生长延迟相的 长短,亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用 。 意义:确定给药剂量和间隔、 指导临床试验设计及合理用药 注意:体外PAE不能完全预测体内PAE
例表:XXX对(mg/L) (mg/kg) 小鼠数 存活 小鼠数 95% 存活率 ED50 (%) (mg/kg) 可信限 (mg/kg)
试验 药 阳性 对照 空白 对照
二、抗感染药物的药效学研究
(一)抗菌药物
4、耐药性研究
——预测新药将来在临床上细菌耐药性的发生发展特点 研究内容: •对已上市同类药物目前细菌耐药性的调研 •交叉耐药:与已上市同类药物是否存在交叉耐药 •诱导耐药:细菌在一定药物浓度下连续传代所产生变异和耐 药性的快慢 •耐药机制研究: 药物灭活酶或钝化酶的产生 药物作用靶位的改变 细菌细胞膜通透性的改变 细菌对药物的主动外排 细菌形成生物被膜 细菌代谢状态或代谢途径改变
二、抗感染药物的药效学研究
(一)抗菌药物
5、PK/PD研究 PK/PD研究的意义: •了解新药的体内抗菌活性特点 •预测和评价临床给药方案的合理性 •为新剂型的合理性提供依据 •评价联合用药的合理性
二、抗感染药物的药效学研究
(一)抗菌药物
5、PK/PD研究 PK/PD研究的方法: •体外PK/PD模型 借助体外装置来模拟抗菌药物在体内的药代动力学 过程和药效动力学的研究方法,用来研究动态情况 下抗菌药物与细菌的作用关系。 •动物感染模型上的PK/PD研究 •临床药理学研究
二、抗感染药物的药效学研究
(一)抗菌药物
2、体外试验 2.1 体外抑菌试验——抗菌谱和抗菌活性测定 方法:肉汤稀释法、琼脂稀释法 菌株:国内近期(2年)临床分离致病菌、标准质控菌 评价指标:最低抑菌浓度(MIC,minimal inhibitory concentration):抑制细菌生长的最低浓度 ——MIC50、MIC90、MIC范围 对照药:已上市同类药物、临床常用的其它抗菌药
一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系: ——药效学研究与毒理研究 •试验设计上互相参考:动物种属、剂量、观察指标… •提供治疗窗或安全范围 •评价新药在同类药中的地位 •预测临床价值及开发前景
一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系: ——药效学研究与临床研究 •预测临床治疗价值和开发前景 •提示临床试验拟定适应症范围 •提示可能的患者人群 •估算临床试验剂量 •预计临床试验给药时间/间隔
头孢哌酮钠他唑巴坦钠 阿莫西林钠舒巴坦钠 头孢曲松钠舒巴坦钠 头孢曲松钠他唑巴坦钠
美洛西林钠舒巴坦钠 哌拉西林钠舒巴坦钠 头孢噻肟钠舒巴坦钠 头孢他啶他唑巴坦钠
二、抗感染药物的药效学研究
(二)含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方 国外抗生素复方开发特点: •一般一种组方只由一家公司开发(知识产权) •一般在一定区域、一段时期内仅有一种配比上市应用 •多配比中,酶抑制剂的量不变,增加抗生素含量 国外开发多配比的考虑因素: •需要更高的抗菌活性 •防止耐药性产生
9 8 7
Log CFU/ml
6 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time (h)
1 MIC(0.062mg/l) 64 MIC(4mg/l) 4 MIC(0.25mg/l) Control 16 MIC(1mg/l)
美罗培南对标准金黄色葡萄球菌ATCC29213的杀菌曲线
例:耐甲氧西林金葡菌的敏感与耐药标准(CLSI2010)
细菌 MRSA 抗菌药物 万古霉素 判断标准(mg/L) S ≤2 R ≥16
替考拉宁
利奈唑胺 苯唑西林 阿莫西林/克拉维酸 头孢曲松 莫西沙星
≤8
≤4 ≤2 ≤4/2 ≤8 ≤0.5
≥32
≥8 ≥4 ≥8/4 ≥64 ≥2
二、抗感染药物的药效学研究
二、抗感染药物的药效学研究
(二)含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素新复方
近年来,国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或 青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加,且涉及多 种组方、多种配比。 β-内酰胺酶抑制剂:
克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦
抗生素: 头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑啉、头孢呋辛 阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨苄西林 抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有 效手段之一。 但如果盲目大量开发,则会增大细菌选择性压力、加重抗生 素滥用,造成更严重的耐药。
二、抗感染药物的药效学研究
(二)含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方 国外上市的复方: 阿莫西林克拉维酸钾 AUGMENTIN (GSK) 替卡西林钠克拉维酸钾 TIMENTIN(GSK) 氨苄西林钠舒巴坦钠 UNASYN (Pfizer) 头孢哌酮钠舒巴坦钠 SULPERAZON (Pfizer) 哌拉西林钠他唑巴坦钠 TAZOCIN ( Wyeth ) 国内已上市复方(除上述外):
一、非临床药效学研究概述
实验模型: 体内试验(整体动物模型) 对照组的设臵: •阳性药物对照:已上市/公认最有效/机制相同或相似 •溶媒对照 •模型对照 •正常动物对照
一、非临床药效学研究概述
体外研究、体内研究、机制研究的关系: 试验设计上——相互提示 试验结果上——相互印证 根据品种和适应症的具体特点和研究进展,各有侧重。 综合评价药物的有效性,共同支持临床拟定适应症。 如:抗HIV药物 抗肿瘤药物 抗银屑病药物
一、非临床药效学研究概述
实验模型: 体内试验(整体动物模型) 剂量设臵: 可参考:体外试验结果 同类药物的有效剂量 急性毒性试验结果 预试验结果 剂量设臵合理与否的标准: 能否得到有效剂量范围,包括起效剂量、最佳 有效剂量和量效关系。 开始给药时间、给药持续时间和给药间隔非常重要。
一、非临床药效学研究概述
二、抗感染药物的药效学研究
(一)抗菌药物 2.3 抗菌活性的影响因素: •pH值的影响: 其他条件不变,改变培养基pH,测定MIC •接种菌量的影响: 其他条件不变,改变接种菌量,测定MIC •血清蛋白含量的影响: 测定培养基中含有不同浓度血清时的MIC
二、抗感染药物的药效学研究
(一)抗菌药物 3、体内试验(体内保护试验) •常用动物:小鼠或大鼠(每组≥10只,雌雄各半) •感染模型:全身感染模型 肺部感染模型 尿路感染模型 腿部肌肉感染模型 皮肤感染模型 …… •感染菌株:抗菌谱内的近期临床分离菌、标准菌株
一、非临床药效学研究概述
实验模型: 体外试验:考察药物对细胞、组织、病原体等的直 接作用,为体内试验方案的设计提供依据。 如:细胞集落形成试验 动脉条试验 体外抗菌试验 ……