在体内作用的重要因素
影响制剂设计（制剂研发的重点、选择适宜的剂型、辅料
、制剂技术或工艺）
解离常数pKa 溶解度
分配系数
固有溶出速率
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1.解离常数pKa
药物的pKa影响弱酸弱碱药物的溶解度以至吸收 pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选
ห้องสมุดไป่ตู้
用合适的盐，以提高制剂稳定性。
药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可
第八章
药物制剂的设计
如何设计 ？
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主要内容
1. 创新药物研发中的制剂设计 2. 药物制剂设计的基础 3. 处方前研究 ★ 4. 药物制剂的优化
4
3
第一节
创新药物研发中的制剂设计
•临床数 据分析
•注册
•候选药物测试300 患者 (III期)
•充分研究
•100患者研 究(II期)
•大量候选 药物的合 20-30健康志 成
虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化 等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计。
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第二节
一、制剂设计的目的
制剂设计的基础
确定适宜的给药途径和剂型
(根据疾病的性质、临床用药的需要及药物的理化性质)
选择合适的辅料、制备工艺
优化处方和工艺条件
确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。
制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。
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创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：
发现 靶点
确认 靶点
高通量 筛选
优化先导 确定候选 化合物 化合物
临床前 研究
临床 研究
上市后 研究
化合物库的 先导化合物 候选化合物的 处方和制剂 确定上市 改良制剂/仿 成药性评价 成药性优化 处方前研究 工艺 剂型和处方 制产品研究
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制剂设计的基本原则
① ②
③
④
⑤
☆制剂的设计能够提高药物 安全性(safety)； 治疗的安全性，降低毒副作 药品本身 有效性(effectiveness)； 用和刺激性。 给药途径 ☆抗癌药物紫杉醇 -- Cremop 质量源于设计理念 可控性(controllability)； 药物剂型 hor 作增溶剂、丙二醇作溶剂 剂型和处方设计伊始， 稳定性是安全性、有效性 应增强药物治疗的 稳定性(stability)； ☆缓释制剂 就考虑确保质量的要 有效性 的前提和保障 求 顺应性(compliance)； ☆病人和医护人员对所用药 物理、化学、生物有效性 物的接受程度 (Acceptance) 影响因素实验、加速试验、 ☆注射疼痛 长期试验
全 新 药 物
已知药物
资料调研——分析方法选择—— 针对剂型及制剂的特别项目研究
确定及修改处方设计及工艺设计方案
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1 2 3
化合物理化性质测定 原料药的固态性质 稳定性和配伍研究 处方前生物药剂学研究
4
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一、化合物的物理化学性质测定
为什么系统表征？ 化合物的理化性质（溶解度、油水分配系数等）是影响其
开始制剂设计
进入制剂开发后，关键： 根据临床用药的需求设计适宜的给药 途径和剂型。 确定给药途径和剂型后，主要内容： 进一步设计和筛选合理的处方和工艺。 QbD：Quality by Design
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制剂设计新理念-质量源于设计 QbD：Quality by Design 强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就考
已知化合物进行新制剂或改良制剂，可通过文献或数据库
获得有关参数。
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一个药物从合成到最后上市，大致经历：
① 药理活性的筛选 ② 初步药理学及分析方法研究 ③ 处方前工作（preformulation） ④ 处方与制备工艺研究 ⑤ 临床前研究 ⑥ 临床研究
⑦ 申报工作
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处方前设计的基本程序 化学结构 光谱及色谱特征 晶型 光学异构体 溶解性 解离性质 稳定性 分配性质 吸收性质 动物药动学 粉体学性质 辅料相互作用
以用Handerson-Hasselbach方程表示
弱酸性药物
pH=pKa + lg[A-]/[HA]
弱碱性药物
pH=pKa + lg[B]/[BH+]
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2.溶解度
药物必须处于溶解状态才能被吸收。溶解度影响药物的溶
处方前研究（preformulation）：在制剂研究阶段，首先
对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系列 研究，统称为处方前研究。
目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供
依据。
可穿插在新药研究的不同阶段开展，现倾向于在先导化合
物优化或确定候选化学物的同时，开展一部分处方前研究 。
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二、制剂的给药途径的确定
不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药
物的吸收和作用机制以及药效等有可能大不相同。
根据临床用药目的确定给药途径
眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用
不易触及的脏器及作用于全身的药物系统（全身）给药 ：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。
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1. 口服给药-特点
胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗 具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点 起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产
生较大波动。
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1. 口服给药-剂型设计要求
在胃肠道内吸收良好；固体制剂 避免胃肠道的刺激作用； 克服首过效应；
具有良好的外部特征：如气味、味觉、大小
适于特殊用药人群，如老人、儿童
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2. 注射给药-特点
药效迅速、生物利用度高、iv 适用于不宜口服的药物 适用于不宜口服的病人
产生局部定位作用
靶向、长效
使用不方便、注射疼痛
易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高
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无针注射剂
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2. 其他给药途径
经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循
环作用于全身。
肺部吸入给药：基于肺部巨大表面积及丰富的毛细血管。
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第三节
处方前研究
愿者研究I期
•候选 化合 物
•探索研究
•发现
•项目组 与计划 •化合物 合成
•制剂开 发
•筛选
•早 期案 例性 研究
•动物 安全 性研 究
药物研发的漫长之路
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剂型与效应关系： 药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其
进入体内的形式和作用过程密切相关。
剂量≠生物效应
剂量＋剂型=生物效应