备注：工艺验证的批次不一定是3批（可以高于不得低于）， 而国内已默认3批为工艺验证的批次。
返工定义、重新加工定义、回收定义 问：返工需要验证吗？如果需要验证，同步放行是不是可以接受？ 那么是不是需要一个申明来说明验证可能需要很长一段时间？ 答：如果你回忆一下原料药中返工的定义，是指将一批符合要求或 是不符合要求的物料放回到工艺中去，重新进行已建立的工艺的 部分操作叫返工。现在，如果你已建立的工艺已经被验证了，我 们显然没有必要再去验证返工操作。例如，原来的重结晶步骤已 经被验证了，你的返工是再次重结晶，那么我们没有必要去验证 这个再次重结晶的步骤。如果该步骤原来就没有被验证，且被用 以返工了，也没有必要去验证它。记住只有关键步骤才需要验证。
验证前的开发和验证后的保持比验证更重要
清洁验证和工艺验证的关系
三种情况供选择 A——先进行清洁验证，再进行工艺验证，最被法规方推荐，但 是最不现实； B——工艺验证和清洁验证同步进行，现实做法； C——先工艺验证，再清洁验证，不被接受。
AAACAAACAAAC ACACAC
特殊情况的清洁验证
2010版GMP检查组发现常见缺陷：
批量的讨论
201104和201106，CTD培训资料提到，中试批量应该不小于大生产批量 的十分之一。 备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√） 大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）
2、中试阶段的物料管理
试剂的管理：
在中试初期或者小试末期，进行过试剂替代对比实验； 试剂应该根据供应商标准、化学特性拟定有效期或者复验期。
变更——对现有工艺、系统、设备、组织结构等对象的改变
CAPA——纠正和预防措施 OOS——检验结果超标
微生物超标（MDD）、中控项目、车间中间化验室的检测
结果？（三项中前两项不属于OOS，最后项若指定了标准属 于OOS，没有制定则不属于）
6、工艺放大的研究
粉末混合工艺的放大
注射剂产品的工艺放大
CQA和CPP的确定
•新开发的产品在GMP认证生成线生产时，没有考虑清洁验证工作； •委托加工引入新产品时，没有考虑清洁验证工作； •某些产品工艺发生重大变化，导致清洁SOP失效，而没有考虑清洁 验证。例如突然发生润滑油泄露事件。 •特殊工艺验证引入的清洁验证问题，例如培养基模拟灌装后的清洁
清洁验证的对象
清洁的对象是什么?
推荐答案：对于返工/重更新加工/溶媒套用/树脂反复使用这些特殊情况， 更务实的做法是组合拳控制策略：伴随放行的高强度检测+追加稳定性试 验+APR
8、药品稳定性试验
1-稳定性试验要求 1.1稳定性试验意义和分类 1.2稳定性试验的实施细节
1.3疑难问题讨论
2-FDA稳定性实验指南问答要点解析
稳定性试验的分类
良好文件管理规范，以体现放大工作的科学性和合理性
7、工艺验证
1、2010版GMP对工艺验证的要求 2、FDA最新工艺验证指南解析
3、工艺验证实施的技术细节
如何确定工艺验证批次？
2014年6月，CFDA发布《确认与验证》做为2010版GMP附录： 工艺验证的批次数应足够多并进行多方面考察，并有足够的数据 进行评估。通常联系三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合 要求 EU GMP附录15《确认与验证》做为2014年2月份搞要求 4.17 生产批次的数量和取样数量应该基于质量风险管理的原则来确定， 还需要考虑变异的正常范围、将被建立的趋势，以及提供足够数据用 于评估。每个制造商必须确定和论证必要的生产批次以正式具备高水 平的保证，即工艺可以持续生产符合质量的产品 4.18 如果没有对4.17条的误解，一般认为如下是可以接受的：连续三 批生产将构成对一个工艺的验证，考虑是否是标准生产工艺、是否类 似产品或者工艺乙腈在此地生产。如果最初验证活动是进行三批生产， 后续批次的数据可能需要补充进来，作为持续工艺核实的一部分工作。
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中国属于第Ⅱ气候带 若药品出口，则需根据出口国的气候带来进行相对应的稳定性试验
药品稳定性试验
问题：是否当局可以澄清，在药品放入稳定性试验箱中，储存位置有 什么要求？
答案：对于液体药品、溶液药品、半固体药品和混悬液的最初批次，产品放 置要求是倒立/水平位置，和直立/垂直位置。对于例行的稳定性研究，申请 者应该选择最差位置来进行研究
药品稳定性试验
违反规定储存条件产品的处理怎么办？ 例如一批产品应该阴凉储存，因为停电，导致短期温度超标
1-启动偏差调查 2-计算MKT温度 3-计算加速实验数据 4-得出结论，或者追加测试
稳定性试验开始时间？
1-生产结束立即开始； 2-检验完毕立即开始； 3-可以适当延迟一段时间再执行 答案：1
无菌和内毒素项目每个时间点都检验吗？
答案：不可以，FDA关于稳定性试验指南的建议应该被遵循，而不管专利状态。
补充——讨论
某工艺规程中规定：在70±5℃干燥8小时（或8-10小时） 问题1：这样的描述是否科学？ 2：这样的描述是否有针对性？ 3：这样的描述会造成什么样的后果？
缺乏科学性、针对性，以及缺乏必要的检测手段的不负责任的描述 1、干燥的目的——控制水分或者溶残 2、干燥的标准——不是时间，而是水分或者溶残的含量 3、如果某批产品在正常工艺操作下，在8小时内没有烘干怎么办？ 准确、科学的描述：在70±5℃干燥至水分（或溶残）在xxx%以下。
1、法规对中试工艺和操作的要求
制药通行惯例是：
小试阶段——开发和优化方法 中试阶段——验证和使用方法 工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证
已上市化学药品有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。
一般需采用至少3批生产规模产品进行考察，如果有充分理由，也可采用中 试规模产品进行稳定性考察。
问题：如果在加速试验中，三批药品中的一批发生了明显变化，应该 如何做？
答案：有一批获知多批产品中的任何性质发生了明显变化或者失败，申请者 应该递交所有三个批次的中间条件试验数据，另外，这些递交资料应该包括 失败分析（例如关于观察到失败的讨论）
药品稳定性试验
问题：当一个专利很快就要失效，而且没有批准的ANDA，是否可以申 报3个月稳定性试验数据，并承诺以后递交6个月稳定性实验数据？
4.4验证文件管理
工艺验证方案和报告 分析方法验证方案和报告 清洁验证方案和报告 某些单项验证
5、中试阶段的质量管理
人员和机构要求 质量体系的覆盖范围
——文件管理 ——仪器使用、维护和校验管理 ——物料管理 ——人员培训 ——人员健康档案 ——研发工作流程的制定和执行 ——和其他部门沟通活动的规范性 ——稳定性试验工作
的物料，需做几次清洁验证？
答案：两次清洁验证、两次设备验证
4、中试阶段的文件管理
4.1规程类文件管理
人员管理部分的SOP，设备仪器的SOP、物料管理SOP
4.2标准类文件管理
原辅料，包材，中间体/中间产品，中控项目，成品共5方面的质量标准
ห้องสมุดไป่ตู้
4.3批记录和单项记录管理
小试不需要固定的批记录，从中试开始，批记录要规范，并符合GMP要求。 批生产、批包装、批检验和批放行审核记录
答案：
药品稳定性试验
气候带问题
气候带 Ⅰ温带 Ⅱ地中海气候， 亚热带 Ⅲ干热带 Ⅳ湿热带 计算数据 全球分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个国际气候带 温度 20.0 MKT 20.0 湿度 42 推算数据 温度 21 湿度 45
21.6
26.4 36.7
22.0
27.9 27.4
52
35 76
25
30 30
60
3-CQA和CPP的确定
CQA：关键质量属性
为了确保得到期望的药品质量，必须保持在合适的限度、范围 或分布内的某种物理、化学、生物和微生物的属性和特性 包括鉴别，物化性质，外观，含量，纯度、粒度微生物纯度、 晶型
CPP：关键工艺参数
工艺参数的变异对关键质量属性具有影响，因而应该被监控和 控制来确保工艺可以生产出期望的质量。
药品研发生产中试放大专题
丁恩峰
2016/8/8
目
录
1、法规对中试工艺和操作的要求 2、中试阶段的物料管理 3、中试阶段的验证管理 4、中试阶段的文件管理 5、中试阶段的质量管理 6、工艺放大的研究 7、中试阶段的工艺验证 8、中试阶段的稳定性试验 9、现场核查对中试工作的要求 10、中试研究在文件中体现
影响因素试验
强降解试验、破坏试验
加速试验
为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测 样品的稳定性
长期试验
在上市药品规定的贮存条件下进行，确定有效期和贮存条件的最终依据
in use稳定性实验
药品使用前、和其他药品混合，包装多次打开后仍继续保持质量稳定
持续稳定性考察
目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问 题（如杂质含量或溶出特性变化），确定药品能在指示的贮存条件下，符合质 量标准的各项要求
3-CQA和CPP的确定
建议：
1-在小试末期或中试初期，建立和优化工艺
2-运用风险分析方法，识别和确定CQA/CPP 3-重点关注批量约束性参数；而对批量非约束性参数，给于适当
关注
4-在项目初期，就开始考虑中试阶段和商业化生产的实际问题， 以建立耐受性强的工艺
5-不管是采用经验式方法，还是采用现代研究方法，都需要遵循
3、中试阶段的验证管理
设施验证 设备和仪器验证 分析方法验证 清洁验证
分析方法验证要求
在产品研发申报阶段，分析方法验证，主要针对如下项目： ——鉴别
——含量/效价
——有关物质 ——残留溶媒
——微生物限度
——内毒素 ——无菌
清洁验证要求
清洁验证：cleaning validation，指的是制造行业为了证实开发的清洁 工艺或者规程有效并符合法规要求，而进行的一系列验证工作。 清洗验证：（washing validation）——不规范用语，最初见于《药品 生产验证指南》2003版，也在较多制药企业文件中出现。 清洁确认：cleaning verification，指的是在清洁工艺开发工程中，具 有验证性质单是不具有验证全部特征的阶段。对于特殊的污染情况， 也可以采用类似的高密度的清洁确认来实施监控，并更具结果来放行。 为什么清洗验证的说法不规范？ ——设备拆卸工作 ——设备清洁工作大于清洗操作 ——设备安装工作