四、肾上腺素能激动剂的构效关系
1. 必须具有苯乙胺的基本结构。 如碳链增长为三个碳原子，其作用强度下降；碳 链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。
2. 氨基β位的羟基对活性影响
多数肾上腺素能激动剂在氨基的β位具有羟基， 此β－羟基的存在，对活性有显著影响。其中R构型具有较大的活性。
例如R-肾上腺素的支气管扩张作用比S-构型强45 倍；R-构型异丙肾上腺素比S-构型异构体强约 800倍。
R-(-)和S-(-)肾上腺素与受体结合示意图
HO HO
R
H

C CH2N HO
HO CH3
H HO
H
S
OH
CH3

C CH2N H
H
H
X 平面区 受体 阴离子部位
X
平面区 受体 阴离子部位 未接触部位
❖ 一般认为，该类药物有三部分和受体结合，即氨基、 苯环和二个酚羟基、 β－醇羟基。
CH3 H NHCH3 H OH
❖ R-(-)-4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol (R,
R)-2,3-dihydroxybutanedionate salt monohydrate
❖ 本品主要兴奋α1受体，对β1受体激动作用很弱，具有很强 的血管收缩作用。临床上利用它的升压作用，静滴用于治 疗各种休克，口服用于治疗消化道出血。
3. 苯环3，4－二羟基的影响
苯环3，4－二羟基的存在可显著的增强α、β活性，但此类 有儿茶酚胺结构的药物常常不能口服。
例如去甲肾上腺素和肾上腺素，口服后其间位羟基迅速被 COMT甲基化而失活。
当儿茶酚型的二个羟基被改变为3，5位二羟基或保留4位羟 基，将3－羟基改变为3－羟甲基或用氯原子取代等，均能保 留β2活性，且不易被COMT催化代谢，可口服、长效。
间羟胺
OH
HO
NH2
CH3
❖ α1 受体激动剂，对心脏的刺激性小，用于防止低血 压。间羟胺不具有儿茶酚胺结构，不是COMT的底 物，其侧链氨基α碳原子上引入甲基，可阻碍MAO 酶对氨基的氧化，因此作用时间延长。
α2激动剂
❖ α2激动剂使得α2受体激动，负反馈调节NE的释放、 血小板聚集及血管的收缩。
多巴酚丁胺 （Dobutamine)
HO
CH2CH2NH-CHCH2CH2
OH
HO
CH3
❖ 多脏巴手酚术丁后胺的为排心出脏量β低1的受休体克选或择心性肌激梗动死剂并，发用心于力治衰疗竭心。 ❖ 多巴酚丁胺易被COMT代谢失活，作用时间短，口服
无效。
β2受体激动剂
❖ 大多数的苯乙胺类β2受体激动剂，主要用于治疗支 气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿等。如沙丁胺 醇、特布他林、克伦特罗等。
❖ β受体：β1 、β2、 β3 β1主要分布在心脏。 β2主要分布在骨骼肌血管和冠状血管、支气管
平滑肌。 β3受体：主要分布在脂肪组织中。
肾上腺素能激动剂作用
❖ α受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血 管收缩，使外周阻力增大，血压上升。
❖ β受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而 增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管， 松弛支气管平滑肌。
CH3HN H
CH3 H
OH
H3CHN HO
CH3 H
H
CH3
H
NHCH3
HO
H
(－)－麻黄碱 (1R, 2S)
(－)－伪麻黄碱 (1R, 2R)
(＋)麻黄碱 (1S, 2R)
(+)－伪麻黄碱 (1S, 2S)
麻黄碱虽然有4个光学异构体，但只有(－)－麻黄碱（1R, 2S）有显著活性，而（－）－伪麻黄碱（1R, 2R）因为甲 基位阻作用， （＋）麻黄碱（1S, 2R）和（+）－伪麻黄碱 （1S, 2S）C1为 S构型，活性都很小。
HOCH2 RO
H C CH2NHC(CH3)3 OH
R=Glu or SO3H
❖ 本品不易被消化道的硫酸酯酶和组织中的COMT 破坏，故口服有效，作用持续时间较长。
硫酸沙丁胺醇的药理作用
❖ 本品选择性地激动支气管平滑肌的β2受体，有较强 的支气管扩张作用。
❖ 临床上主要用于防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎 和肺气肿患者的支气管痉挛。
HO
Tyr 羟化酶
COOH
NH2 HO
Tyr (神经元）
NH2 HO
L-Dopa
HO 多巴脱羧酶
HO
HO
DA
OH
NH2
NH2
DA β－羟化酶
囊泡
OH HO S-腺苷甲硫氨酸
NHCH3
HO
NE
苯乙胺－N-甲基转移酶 HO
Adr
排入突触间隙的NE的归宿
❖ 与肾上腺素能受体结合，产生生理作用。 ❖ 约有75％～95％被重摄入神经末梢而储存于囊泡中。 ❖ 酶的代谢失活。
α1激动剂
❖ 去甲肾上腺素可激动血管的α1受体，使血管收缩， 也有较弱的心脏β1受体激动作用，使心肌收缩性加 强，心率加快，传导加速，心排血量增加。
甲氧明
CH3O
OH NH2
CH3 OCH3
❖ α1 受体激动剂，对心脏的刺激性小，用于防止低 血压。甲氧明不具有儿茶酚胺结构，不是COMT的 底物，其侧链氨基α碳原子上引入甲基，可阻碍 MAO酶对氨基的氧化，因此作用时间延长。
去甲肾上腺素的体内代谢
OH
HO
NH2
HO
MAO
OH
HO CHO
HO
COMT
CH3O HO
OH NH2
aldehyde reductase, AR
COMT
MAO
OH
aldehyde dehydrogenase, AD
CH3O HO
CHO AR
OH
OH
OH AD
HO
HO
CH2OH
COOH CH3O
COOH CH3O
肾上腺素能药物临床应用
❖ 具有兴奋α受体及β受体的药物，临床上用于升高血 压、抗休克、止血和平喘。
❖ 具有兴奋β受体（特别是β2受体）的药物，临床上主 要用于平喘和改善微循环。
❖ α受体拮抗剂主要用于改善微循环，治疗外周血管 痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎。
❖ β受体拮抗剂主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛 及降低血压。
α2激动剂，降压作用温和、持久
重酒石酸去甲肾上腺素 (Nonadrenaline bitartrate )
2 CH2NH2
H C OH 1
COOH
4 12
.H HO
C C
OH H
.
H2O
OH COOH
OH
❖ 化学名: R-(-)-4-(2-氨基-1-羟乙基)-1,2-苯二酚(R, R)-二羟 基丁二酸盐一水合物
重酒石酸去甲肾上腺素的合成
O
HO
HO
ClCH2COOH
HO
POCl3
HO
Cl
HO NH4OH
HO
O NH2
HO H2/Pd-C
HO
OH
NH2
酒石酸
HO
HO
OH
NH2
COOH
. H C OH . H2O
HO C H
COOH
去甲肾上腺素的理化性质
❖ 本品为R构型，具有左旋性。 ❖ 120℃加热3min或80～90 ℃于硫酸共热2h发生
α2 、β激动剂作用机理
❖ 当β激动剂与G蛋白偶联的β受体结合后，可激活AC，从而 促使ATP转化成cAMP， cAMP影响效应细胞对离子的通透 性，使细胞内的Ca2+浓度提高，促使心肌收缩。
腺苷酸环化酶
ATP
cAMP + 焦磷酸
磷酸二酯酶
5‘－AMP
❖ α2受体作用类似于β受体，但与Gi蛋白偶联，抑制AC，因此 产生不同的生理效应。
N+
O
N
Rn
棕色
R
R = H, CH3 , CH(CH3)2
❖本品具有儿茶酚胺结构，遇光或空气易被氧化变质，应避光保 存和避免和空气接触。
三、 β肾上腺素能激动剂
❖ β1受体激动剂 ❖ β2受体激动剂 ❖ 非选择性激动剂
异丙肾上腺素
OH
HO
NHCH(CH3)2
HO
❖ 异丙肾上腺素是典型的非选择性β受体激动剂，对 β1、β2受体选择性低，当作治疗支气管哮喘时，其 β1受体激动活性可刺激心脏。
❖ α2激动剂主要有可乐定、溴莫尼定、甲基多巴。
可乐定（Clonidine)
Cl
N H Cl
N HN
pKa=8.3，生理 pH下80%离子 化，不共平面
❖ 可乐定可激动外周α2受体而使血压短暂升高，同时， 又激动中枢α2受体，通过神经节抑制交感神经冲动 的传出，减少外周交感神经末梢NE的释放而产生持 久降压作用。临床用于治疗中度高血压。
❖ 肾上腺素能拮抗剂是一类能与肾上腺素能受体结 合，而无或极少内在活性，不产生或较少产生肾 上腺素样作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或 肾上腺素能激动剂与受体结合，从而拮抗其作用 的药物。
肾上腺素能受体分类
α受体： α1 、α2 α1主要分布在皮肤粘膜血管和内脏血管。 α2主要存在于突触前膜或中枢神经系统突触后膜。
第一节 去甲肾上腺素的生物合成、 代谢和作用机理
（Biosynthesis, Metbolism and Action
Mechanism of Norepinephrine)
去甲肾上腺素
OH
HO
NH2
HO
❖ 去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主 要递质。
一、去甲肾上腺素的生物合成