表３
ＩＮＲ异常升高或出血时的处理
需采取的措施
分
类
ＩＮＲ＞３．０但≤４．５（无出血并发症）
适当降低华法林剂量（５％～２０％）或停服１次，ｌ～２ ｄ后复查ＩＮＲ。当ＩＮＲ回复到目标值以内 后调整华法林剂量，并重新开始治疗。或加强监测ＩＮＲ是否能恢复到治疗水平，同时寻找可 能使ＩＮＲ升高的因素 停用华法林，肌注维生素Ｋ。（１．０～２．５ ｍｇ），６～１２ ｈ后复查ＩＮＲ。ＩＮＲ＜３后重新以小剂量华法 林开始治疗 停用华法林，肌注维生素Ｋ．（５ ｍｇ），６～１２ ｈ后复查ＩＮＲ。ＩＮＲ＜３．０后重新以小剂量华法林开 始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血 因子ＶＩａ 停用华法林，肌注维生素Ｋｌ（５ ｍｇ），输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶａ， 随时监测１ＮＲ。病情稳定后需要重瓤评估应用华法林治疗的必要性
・ｍ血可表现为轻微出血和严重ｍ血，轻微出血包括鼻 出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表 现为肉眼血尿、消化道ｊ｝：血，甚至可发生颅内出血。 ・在治疗前以及治疗过程中应注意评估患者出血风险，
一、华法林的作用机制
（一）华法林是如何被发现的 ２０世纪早期，美国农场主发现，牲畜在食用发酵的甜苜 蓿后会发生严重ｍ血：１９３９年，甜苜蓿中导致出血的成分 被确定为“双香豆素”。此后研究人员合成了几个香豆素类 的衍生物，其中最有效的是华法林。最初华法林作为灭鼠药 使用，很多字典中仍将“ｗａｒｆａｒｉｎ”翻译为“灭鼠灵”。目前，仍 然有市售的鼠药含双香豆素类物质。 （二）华法林与血栓形成 血栓形成是很多凝血因子的级联反应的结果，其中凝血 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ｘ的活化需维生素Ｋ参与（也称“维生素Ｋ 依赖的凝血因子”），而华法林可影响这一过程，进而发挥抗 凝血作用。此外，华法林还能抑制抗凝蛋白调节素Ｃ和Ｓ的 作用，因而有短暂的促凝血作用．．华法林的抗凝作用能被低 剂量的维生素Ｋ．拮抗，如应用大剂量维生素Ｋ。（＞５ ｍｇ）， 由于其储积在肝脏，可能会在一段时间内引起华法林抵抗。 （三）华法林的药理学特点 华法林经胃肠道迅速吸收，１５１服９０ ｍｉｎ后达血药浓度 峰值，但半衰期较长（３６～４２ ｈ），在血液循环中与血浆蛋白
肝功能异常［慢性肝疾病（例如肝硬化）或显著肝功能 紊乱的生化证据，例如胆红素＞正常值上限的２倍， 伴有天冬氨酸氨基转移酶（ＡＳＴ）或丙氨酸氨基转 移酶（ＡＬＴ）或碱性磷酸酶（ＡＬＰ）＞正常值上限的 ３倍等］ 卒中 出血［既往出血史和（或）易出血体质，例如出血倾向、 贫血等］ 不稳定的ＩＮＲ［不稳定的或高国际标准化比值（ＩＮＲ）或 治疗区间仅维持较短时闯＜例如＜６０％）］
主垡全型匡盟苤圭！！！！生！壁旦堑！！鲞箍！！麴坚！ｉ！』壁！里竺！！：Ｑ！丛型！！！！！！尘：！！！盟！：！！
．指南与规范．
华法林临床应用中国专家共识（基层版）
中华心血管病杂志编辑委员会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会
血栓栓塞性疾病的抗凝治疗是临床的重要问题。华法 林是需长期抗凝治疗，包括静脉血栓栓塞性疾病（ＶＴＥ）的一 级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人 ｔ瓣膜置换术和心腔内血栓形成等患者的最常用口服药物。 大量临床研究证实华法林在上述疾病疗效良好： 但华法林在中国的使崩率非常低，房颤患者服用华法林 治疗的不超过１０％。华法林在临床中治疗率低的原因较复 杂，既与华法林自身的药理学特点有关，也与医疗模式相关。 临床医生往往高估华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用 的重要性认识不足：基层医生对于如何应用华法林存在很 多顾虑和误区，例如，如何选择适应证，减少ｍ血不良反应， 剂量的选择与调整，国际标准化比值（ＩＮＲ）异常升高的处 理，如何处理与抗血小板药物联合使用以及围手术期的处理 等实际问题。为此，由中华医学会心血管病学分会与中囝 老年学学会心脑血管病专业委员会联合发布了《华法林抗 凝治疗的中国专家共识》…（简称《共识》），对规范华法林的 临床使用发挥了很好的指导作用。为了让更多的基层医生 受益于该《共识》，我们又组织撰写了更适合基层医生的《共 识》基层版。
三、华法林的适应证
（一）ＶＴＥ的预防 ・需长期抗凝预防ＶＴＥ的患者可服用华法林，例如，骨 科关节置换术后及脊髓损伤后康复阶段的患者。 （二）ＶＴＥ的治疗 ・ＶＴＥ急性期：通常先使用静脉抗凝药物，如普通肝素、 低分子肝素或璜达肝癸钠，于第２天开始给予华法林重叠使 用，直至ＩＮＲ达到目标值，并稳定２ ｄ以上，停用静脉抗凝 药物。 ・华法林的疗程：取决于ｍ血危险和血栓栓塞复发的风 险。通常至少要３个月，如果ＶＴＥ原因不清楚或危险因素 不能消除，应长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都应 该定期（每年）再评估血栓和ｍ血危险。具体推荐如下： ①如果ＶＴＥ为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝
ＩＮＲ＞４．５但＜１０．０（无出血并发症） ＩＮＲ≥１０．０（无出血并发症）
严重出血（无论ＩＮＲ水乎如何）
注：维生素Ｋ，可以静脉、皮下注射或口服，静脉内注射维生素Ｋ１可能会发生过敏反应，而ＶＩ服维生素Ｋ，起效较慢。迫切需逆转抗 凝作用时，也可静脉内缓慢注射维生素Ｋ，。当应用大剂量维生素Ｋ。后继续华法林治疗时，可给予肝素，直到维生素Ｋ－作用消失，患者恢 复对华法林治疗的反应
二、华法林的临床使用要点
（一）初始剂量 ・不建议给予负荷剂量，应从小剂量开始，根据ＩＮＲ调整。 ・初始剂量为１—３ ｍｇ（国内华法林已有１、２．５和３
ｍｇ
规格），个体化调整剂量，可在２～４周达到抗凝的目标
通信作者：胡大一，Ｅｍａｉｌ：ｄａｙｉ．ｈｕ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ＣＯｒｎ．（７１１
万方数据
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ｍｇ。
・ＩＮＲ升高超过治疗范围时，根据升高程度及患者出 血危险采取不同应对方法（表３）。 ・发生出血并发症，但同时又需抗凝预防栓塞时（如 机械性心脏瓣膜或有房颤及其他危险因素的患者），长期 治疗非常困难。可考虑以下两种方法：①找出并治疗出 血的原因；②是否可以降低抗凝强度。如果能够找到可 逆性的出血原因，可纠正出血病因（如积极治疗溃疡病）， 或者对合适的患者改用抗血小板药物。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ，ｊ，ｉｓｓｎ．１６７１－７３６８．２０１３．１０，００４
并确定相应处理方案。出衄危险因素包括：出血病史、高龄、 肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗 血小板药物。应定期综合评估ｌ叶｜血风险。 ・抗凝治疗出血风险ＨＡＳ—ＢＬＥＤ评分系统（表２）被推 荐片ｉ于房颤患者。０—２分者属｝｛｛血低风险患者，＞１３分时提 示患者ｍ血风险增高。 ・ｍ血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增 高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。不应将出血危 险因素视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并 纠正增加出血风险的可逆性因素，并加强监测。 ２．菲出血不良反应 ・可能的少见不良反应：急性血栓形成，包括皮肤坏死 和肢体坏疽，通常在用药第３～８天【叶Ｊ现。 ・华法林还能干扰骨蛋白合成，导致骨质疏松和血管钙 化。孕期妇女服用华法林可导致胎儿骨质发育异常。
（主要是白蛋白）结合，在肝脏中两种异构体通过不同途径 代谢。华法林对体内已合成维生素Ｋ依赖的凝血冈子没有 抑制作用，只有这些凝血因子代谢后，华法林才有抗凝作用。 因此，给药后需数天至数周才能达到最佳抗凝效果。 （四）影响华法林疗效的因素 华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。 １．与白种人比较，中国人对华法林的耐受剂量明显较 低，目前已发现数个基因多态性与华法林剂量相关，主要是
空堡全型匡盟苤查！！！！生！！旦筮！！鲞筮！！塑￡！也』曼婴里塑！：Ｑ！！！！竺！！！！：！！！：！！：盟！：！坐 表１药品、食品和膳食补充剂与华法林的相互作用
表２
ＨＡＳ．ＢＬＥＤ评分
评分 １分 １分 １分
范围。 ・老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险 患者，初始剂量可适当降低。
指标 高血压［收缩压＞１６０
老人（＞６５岁）
１分 １分 １分 １分 １分 １分
达到抗凝疗效，原因较为复杂，应个体化处理。 （二）监测 ・监测方法：ＩＮＲ是不同实验室测定的凝血酶原时间 （ＰＴ）经过实验室敏感指数（ＩＳＩ）校正后计算得到的，不同 实验室测定的ＩＮＲ可以比较。 ・目标范围：用于ＶＴＥ和房颤时，华法林最佳抗凝强 度为ＩＮＲ ２．０～３．０，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。 不建议低强度（ＩＮＲ＜２．Ｏ）的抗凝治疗。
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生垡全型医』匝盘查！！！！生！Ｑ旦筮！！鲞箜！！塑ｇ！也』堡塑旦翌虫Ｑ！！！蛙！！！！！：！！！：！！：塑！：！！ （一）外科围手术期的处理 临床长期服用华法林的患者需行有创检查或外科手术 时，通常术前暂停药，并应用肝素“桥接”。“桥接治疗”是指 在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的 抗凝治疗方法。非急诊手术，一般术前５ ｄ停用华法林，根 据患者血栓栓塞的危险可采取以下几种方法： ・血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术 前ＩＮＲ可恢复到接近正常范围（ＩＮＲ＜１．５）。 ・血栓栓塞风险为中危的患者，术前应用低剂量普通肝 素５０００ Ｕ皮下注射或预防剂量的低分子肝素皮下注射，术 后再开始低剂量普通肝素（或低分子肝素）与华法林重叠。 ・血栓栓塞风险高危的患者，当ＩＮＲ下降时（术 前２ ｄ），开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗。应用普 通肝素者至术前６ ｈ停药，或皮下注射低分子肝素至术前
药物（药物的伴随使用，例如抗血小板药、非甾体抗炎药 等） 饮酒（酒精滥用等）
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・治疗监测频率应该根据患者的出血风险和医疗条件。 ・住院患者口服华法林２～３ ｄ后开始每日或隔日监 测ＩＮＲ，直到ＩＮＲ达到治疗目标并维持至少２ ｄ。此后，根 据ＩＮＲ结果的稳定性，数天至每周监测一次，根据情况可 延长，出院后可每４周监测一次。 ・门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当 ＩＮＲ稳定后，可每４周监测一次。如需调整剂量，应重复 前面所述的监测频率，直到剂量再次稳定。 ・老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并 用药较多，应加强监测。 ・服用华法林ＩＮＲ稳定的患者最长可以每３个月监 测一次ＩＮＲ。 ・有条件的医院或患者，建议采用即时检验（ＰＯＣＴ） 进行监测（指血，而非静脉血），可提高患者治疗依从性。 （三）剂量调整 ・治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使 ＩＮＲ波动。ＩＮＲ连续测得结果位于目标范围之外再开始 调整剂量，一次轻度升高或降低可不急于改变剂量，而应 寻找原因。 ・华法林剂量调整幅度较小时，可计算每周剂量，比 调整每日剂量更为精确。 ・ＩＮＲ如超过目标范围，可升高或降低原剂量的 ５％～２０％（１ ｍｇ规格华法林便于剂量调整），调整剂量后 注意加强监测。 ・如ＩＮＲ一直稳定，偶尔波动且幅度不超过ＩＮＲ目 标范围上下０．５，可不必调整剂量，可数天或１—２周酌情 复查ＩＮＲ。 （四）ＩＮＲ异常和（或）出血时的处理 ・轻微出血：ＩＮＲ在目标范围内时，不必立即停药或 减量，应寻找原因，并加强监测。 ・严重出血：应立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆 转抗凝，还需静脉注射维生素Ｋ。５～１０