姜黄素烟酸酯的合成何黎琴, 王效山, 罗丹(安徽中医学院药学院,安徽省现代中药重点实验室,安徽合肥230031)摘要:以烟酸和姜黄素为原料,采用酰氯法经过二步反应合成了姜黄素烟酸酯，经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证了该目标化合物的化学结构。
考察了原料配比、反应温度、反应液pH值三个因素对反应产率的影响,优选出最佳合成工艺。
最佳合成工艺为:n(姜黄素)Bn(烟酰氯盐酸盐)=1B4(摩尔比)、反应温度25~30e、反应液pH值为7~8。
姜黄素烟酸酯收率达62%。
关键词:姜黄素;烟酸;姜黄素烟酸酯;合成中图分类号:R 284 文献标志码:A文章编号:0367-6358(2011)03-0175-03Synthesis of Curcumin NicotinateHE L-i qin, WANG Xiao-shan, LUO Dan(Anhui Traditional Chinese Medicine College, Anhui Key Laboratory of Modernized Chinese MaterialMedical, Anhui Hefei 230031 , China)Abstract:Curcumin dinicotinate wassynthesized from nicotinic acid and curcumin by employing theacylchloride method. Its chemical structure was confirmed by MS, IR, and1H NMR spectroscopy. Theresults showed that the optimal synthetic conditions were as follows: curcuminBnicotinyl chloride=1B4(nBn), reaction temperature 25~30eand pH=7~8. The yield of curcumin dinicotinate was 62 %.Key words:curcumin; nicotinic acid; curcumin dinicotinate; synthesis血脂异常是指血中总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)高于正常范围以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低于正常范围。
血脂异常可增加冠心病的发病危险。
研究证明,TC,TG,LDL的升高和HDL的降低分别是冠心病发病的独立危险因子[1]。
姜黄素是传统中药姜黄的主要活性成分,具有降血脂,抗动脉粥样硬化,抗氧化,抗炎,抗肿瘤等广泛的药理作用,能明显降低血浆TC,TG,LDL-C含量并增加HDL-C的含量[2]。
由于姜黄素的不稳定性(如光敏感性)及水溶性差,体内代谢过快,使其临床应用受到限制。
但姜黄素具有毒性低、副反应小、药源广、价廉、服用方便等优势,因此在临床上具有广阔的发展前景。
烟酸是临床上常用的调节血脂异常药物,在药理剂量下能降低TC、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、TG,同时能够有效地升高HDL-C[3]。
由于烟酸所需的治疗剂量较大(3~6 g/d),且易产生面部潮红、瘙痒、胃肠道不适等副作用,因此,如何通过结构修饰降低其副作用,以利于临床广泛应用成了药学工作者关注的热点。
文献[4]报道了用丁二酸酐酯化姜黄素,得到含姜黄素母核结构且水溶性增强的衍生物。
研究表明,姜黄素酯化物在降血脂功效上强于姜黄素。
颜廷仁等[5]合成了具有降血脂活性的烟酸衍生物B-(N-异丙氨基烟酰氨基)乙醇烟酸酯及其马来酸盐,黄琴[6]利用B-谷甾醇和烟酸各自的降血脂特点,合成了B-谷甾醇烟酸酯。
受此启发,本论文利用前药设计原理,选用具有良好降血脂作用的烟酸与姜黄素进行拼合,合成姜黄素烟酸酯。
姜黄素烟酸酯不仅具有烟酸与姜黄素的降血脂作用,同时也减少了烟酸中游离羧基对胃肠道的刺激,姜黄素中的酚羟基酯化后,稳定性增加,此外,由于引入水溶性较好的烟酰基,使姜黄素烟酸酯的水溶性加大,生物利用度得以提高。
关于姜黄素烟酸酯的合成国内鲜见文献报道,本文通过研究姜黄素烟酸酯的合成,以期获得稳定性好,水溶性增加,生物利用度高,毒副作用小,具有协同作用的降血脂类新药,以便工业化生产和临床应用。
实验原理仪器和试剂LCQ Advantage Max液质连用质谱仪(Finnigan公司);Nicolet Avatar370DTGS型红外光谱仪(Therm Electron Corporation);DZF2200型真空干燥箱;RE52CS旋转蒸发仪;薄层硅胶G板(100@100 mm) ;烟酸,姜黄素,二氯甲烷,二氯亚砜均为CP,三乙胺,丙酮,乙醇均为AR实验步骤在50 mL干燥的三颈烧瓶中加入20 mL氯化亚砜,装好带干燥及气体吸收的回流装置,于冰水浴中冷却到0℃左右,搅拌,加入g mmol)烟酸,加5滴DMF( 二甲基甲酰胺)。
将三颈瓶置油浴中缓慢升温到77℃左右,搅拌回流反应4 h,减压蒸除过量氯化亚砜。
残渣加适量二氯甲烷,室温搅拌h,过滤,得白色固体烟酰氯盐酸盐g(20 mmol)。
将装有烟酰氯盐酸盐和适量无水丙酮的反应瓶置于冰盐浴中,强烈搅拌,先后滴加无水三乙胺和g(5mmol)姜黄素的20 mL丙酮溶液,室温反应,TLC检测反应进程。
反应完成后,过滤,滤液浓缩,加入适量二氯甲烷溶解,依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩,加少量无水乙醇,得黄色固体。
二氯甲烷-乙醇重结晶,得黄色结晶姜黄素烟酸酯g,mp:~,收率62 %(以姜黄素计)。
实验结果姜黄素烟酸酯为一新化合物,其结构通过了红外光谱、质谱及核磁共振谱确证,数据如下:IR(KBr,M/cm-1): 3018 (Ar-H), 2930, 2862(CH,CH2),1742(C=O),1631(C=O);MS(ESI,m/z):[M+H]+579;1H NMR(400 MHz,CDCl3),D/@10-6:(s,6H,OCH3),(s,2H,CH2),(m,2H,CH= CH), 7. 15 (m, 3H, C6H3), 7. 29 (t, 3H,C6H3),~(t,2H,Pyr-H),(m,2H,CH=CH),(d,2H,Pyr-H),(d,2H,Pyr-H)，(s,2H,Pyr-H)结果与讨论(1)在参考文献[7]制备烟酰氯盐酸盐的过程中,我们对其后处理方法做了改进。
文献[7]在制得烟酰氯盐酸盐粗品后,加乙醚回流进行精制。
由于乙醚极易挥发,且易燃易爆,不利于工业化生产。
参考文献[8]异喹啉磺酰氯盐酸盐的精制方法,我们采用在室温下用二氯甲烷洗涤代替乙醚回流,简化了精制操作,也避免了易燃易爆试剂的使用。
(2)在姜黄素烟酸酯的合成过程中,分别考察了反应物的配比、反应温度及反应液的pH值对产物收率的影响,其结果见表1,表2和表3从表1可以看出,当原料姜黄素和烟酰氯盐酸盐物质的量比为1B2时,姜黄素烟酸酯的产率只有25%,随着反应物配比的加大,收率也随之增加。
而当增加到1B4时,产率增加到62%左右,再加大反应物配比,产率增幅不大,从成本计我们将原料姜黄素和烟酰氯盐酸盐物质的量定为1B4。
从表2可以看出反应的温度对反应有一定的影响,冰水浴中反应,反应进程缓慢,而室温反应与回流条件下反应均能够达到较好的收率。
表3说明反应液的pH=8时产物收率较高,这可能跟姜黄素的稳定性及反应的机理相关。
当反应液碱性较强时,姜黄素不稳定,易分解;当反应液偏酸时,姜黄素稳定性加大,但反应生成的HCl不能被中和,影响反应物向产物转化,其结果使产物收率下降。
因此,经过多次实验,确定了最佳的反应条件,即姜黄素和烟酰氯盐酸盐物质的量比为1B4,反应温度为25e,反应液pH= 结论通过对姜黄素烟酸酯合成工艺的研究和条件的优化,以烟酸和姜黄素为起始原料,采用酰氯法经过二步反应合成了姜黄素烟酸酯,并确定了最佳合成工艺条件:n(姜黄素)Bn(烟酰氯盐酸盐)=1B4(摩尔比)、反应温度25~30e、反应液pH值为7~8。
目标化合物的化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证。
本合成方法操作简单,为工业化生产提供了可能的技术途径。
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2)馏出物的pH值对茚三酮显色反应有影响,应将馏出物调整到弱酸性条件(pH=4左右),才能保证稳定的氨基酸含量。
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