扑热息痛的合成工艺优化设计
一、实验目的
1．通过本实验掌握化学合成药物的工艺优化方法；
2．熟悉正交实验设计方法步骤。
二、实验仪器及试药
圆底烧瓶、冷凝管、温度计、玻璃棒、吸滤瓶、布氏漏斗、量筒、对硝基苯酚、亚硫酸氢钠、醋酐
三、实验原理
NO2
OH
NHCOCH3
OH
(CH CO)O
四、实验步骤
1．对氨基苯酚的制备：取21克对硝基苯酚、5克氯化铵和3g铁粉，再向烧瓶中加入50ml水，搅拌下加热回流3小时。
趁热抽滤，滤渣用少量沸水洗涤2次，滤液冷却至近室温时，用冰水浴冷却。
抽出固体，干燥称重，确定收率，产物直接用于下步反应。
2．扑热息痛的制备：于干燥的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30ml，醋酐12ml，轻轻振摇使成均相。
再于80℃水浴中加热反应30min，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品约12g。
3．精制：于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml，加热使溶解，稍冷后加入活性炭1g，煮沸5min，在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢
钠0.5g，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以％亚硫酸氢钠溶液5ml 分2次洗涤，抽干，干燥，得白色对乙酰氨基酚纯品约8g，～170℃。
4．对乙酰氨基酚的定性鉴别
（1）取对乙酰氨基酚微量→逐滴加水振摇使溶解→滴加三氯化铁试液→应出现蓝紫色。
（2）取对乙酰氨基酚约0.1克→加稀盐酸5ml →放冷→分取→滴加亚硝酸钠试液5滴→摇匀→加水3ml稀释→加碱性β-萘酚试液2ml →振摇→应出不现红色。
（3）取对乙酰氨基酚约0.1克→加稀盐酸5ml →置水浴中加热40min →放冷→分取→滴加亚硝酸钠试液5滴→摇匀→加水3ml稀释→加碱性β-萘酚试液2ml →振摇→应出现红色。
五、数据记录及处理
六、实验注意事项
1、对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键，购得的对氨基苯酚应是白色或淡黄色颗粒状结晶，mp. 183～184℃。
2、酰化反应中，加水30ml。
有水存在，醋酐可选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。
若以醋酸代替醋酐，则难以控制氧化副反应，反应时间长，产品质量差。
3、加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但亚硫酸氢钠浓度不宜过高，否则会影响产品质量（亚硫酸氢钠限量超过药典允许量）。
七、思考题
1、酰化反应为何选用醋酐而不用醋酸作酰化剂
2、加亚硫酸氢钠的目的何在
3、对乙酰氨基酚中的特殊杂质是何物它是如何产生的
实验九：从茶叶中提取咖啡碱
一、实验目的
1、学习生物碱提取及其衍生物的制备方法；
2、学会升华操作。
二、实验原理
咖啡碱具有刺激心脏，兴奋大脑神经和利尿等作用。
主要用作中枢神经兴奋药。
它也是复方阿斯匹林（A. P. C）等药物的组分之一。
现代制药工业多用合成方法来制得咖啡碱。
茶叶中含有多种生物碱，其中咖啡碱（或称咖啡因，caffeine）含量约1%~5%，丹宁酸（或称鞣酸）约占11%~12%，色素、纤维素、蛋白质等约占%。
咖啡因是弱碱性化合物，易溶于氯仿、水、热苯等。
咖啡碱为嘌呤的衍生物，化学名称是1，3，7-三甲基-2，6-二氧嘌呤，其结构式与茶碱，可可碱类似。
N
N N NH N
N N
N N
N N
NH HN
N N
N H3C
O
O
CH3
CH3
O
O
CH3
H3C
O
O
CH3
3
嘌呤（Purine)咖啡因(Caffeine)茶碱(Guanine)可可碱(Adenine)含结晶水的咖啡碱为白色针状结晶粉末，味苦。
能溶于水、乙醇、丙酮、氯仿等。
微溶于石油醚，在100℃时失去结晶水，开始升华。
120℃时升华显着，178℃以上升华加快。
无水咖啡碱的熔点为238℃，从茶叶中提取咖啡因，是用适当的溶剂（氯仿、乙醇、苯等）在脂肪提取器中连续抽提，浓缩得粗咖啡因。
粗咖啡因中还含有一些其它的生物碱和杂质，可利用升华进一步提纯。
咖啡因是弱碱性化合物，能与酸成盐。
其水杨酸盐衍生物的熔点为138℃，可借此进一步验证其结构。
在工业上，咖啡碱主要通过人工合成得到。
实验室提取茶叶中的咖啡碱往往是使用适当的溶剂（氯仿、乙醇、苯等）在脂肪提取器中连续提取后，蒸去溶剂，即得粗咖啡因。
粗咖啡因还含有其它一些生物碱和杂质，
再利用其升华作用可进一步提纯。
咖啡碱可以通过测定熔点及光谱法加以鉴别。
此外，它还可以通过制备咖啡碱水杨酸盐进一步得到确证，该盐的熔点为137℃。
三、实验仪器与试剂
仪器与药品
四、实验操作
方法一：
称取10g茶叶末，放入脂肪提取器的滤纸套筒中，在圆底烧瓶中加入75mL乙醇，水浴加热，连续提取2～3h。
待最后一次冷却液刚刚虹吸下去时，立即停止加热。
稍冷后，改成蒸馏装置，回收提取液中的大部分乙醇。
趁热将瓶中的残留液倾入蒸发皿中，拌入3～4g生石灰，使成糊状，在蒸汽浴上蒸干，其间不断搅拌，并压碎块状物。
最后将蒸发皿放在石棉网上，用小火焙烧片刻，勿使水分全部除去。
冷却后，擦去沾在边上的粉末，以免在升华时污染产物。
取一只口径合适的玻璃漏斗，罩在刺有许多小孔滤纸的蒸发皿上，用砂浴小心加热升华。
控制砂浴温度在220℃左右。
当滤纸上出现许多白色毛状结晶时，暂停加热，让其自然冷却至100℃左右。
小心取下漏斗，揭开滤纸，用刮刀将纸上和器皿周围的咖啡碱刮下，残渣经拌和后用较大的火再加热片刻，使升华完全。
合并两次收集的咖啡碱，称重并测定熔点。
方法二：
在600mL烧杯中，加入8％碳酸钠溶液250mL，称取25g茶叶，用纱布包好后放入烧杯内，在石棉网上用小火煮沸。
注意勿使溶液起泡溢出。
稍冷后（约50℃），将黑色提取液小心倾泻至另一烧杯中，冷至室温后，将提取液转入500mL分液漏斗中。
加入50mL二氯甲烷，摇振1min，静置使分层。
如在两相界面处产生乳化层，则在一小玻璃漏斗的颈口放少许棉花，棉花上放置约1cm厚的无水硫酸镁，从分液漏斗直接将下层的有机相滤入一干燥的锥形瓶中，并用2～3mL二氯甲烷润洗干燥剂。
水相再用50mL 二氯甲烷萃取一次，分层后重新加入干燥剂过滤。
如过滤后的有机相混有少量的水，可重复操作一次，收集于锥形瓶中的有机相应该是清亮透明的。
将干燥后的萃取液分批转入50mL圆底烧瓶中，加入几粒沸石，水浴蒸馏回收二氯甲烷，并用水泵将溶剂抽干。
含咖啡碱的残渣用丙酮－石油醚法重结晶：将蒸去二氯甲烷的残渣溶于最少量的丙酮，慢慢向其中加入
石油醚（60～90℃），到溶液恰好浑浊为止，冷却结晶，用玻璃漏斗抽滤收集产物。
干燥后称重并计算产率。
【实验流程】
五、注意事项 1、滤纸套大小既要紧贴器壁，又能方便取放，其高度不得超过虹吸管上沿；滤纸包要严密，防止茶叶末漏出堵塞虹吸管，纸套上面折成凹形，以保证回流液均匀浸润被萃取物。
2、瓶中乙醇不可蒸得太干，否则残液很黏，转移时损失较大。
3、在萃取回流充分的情况下，升华操作是实验成败的关键。
升华过程中，始终都要用小火间接加热，若温度过高，会使产物发黄。
注意温度计应放在合适的位置，正确反映出升华的温度。
六、思考题
1、提取咖啡碱时，方法一中用到生石灰，方法二中用到碳酸钠，它们各自起什么作用
2、从茶叶中提取的粗咖啡碱有绿色光泽，为什么
3、方法二中蒸馏回收二氯甲烷时，流出液为何出现浑浊
茶叶末 提取液 粗提取液 粗提取物 咖啡因
95%乙醇 ①升华
②收
集 回流提取 蒸
馏
蒸
干。