一例支气管扩张继发感染铜绿假单胞菌治疗分析
一、病史简介
患者，男性，84岁，身高177cm，体重79kg，因“慢性咳嗽、咳痰、喘息30年，加重半月”入院。

现病史：患者30年前无明显诱因出现慢性咳嗽、咳痰、以黄脓痰为主，伴喘息，活动后明显。

病情反复发作，逐年加重，治疗期间给予喹诺酮类、头孢类药物等进行抗感染治疗。

半月前，患者无明显诱因出现咳嗽、咳黄痰、痰量多、伴喘息加重，活动后明显，门诊以“支气管扩张继发性感染”收入我院。

既往有慢支、肺气肿、肺心病、支气管扩张、骨质疏松症病史。

否认肝炎、结核病等传染病史，否认高血压、糖尿病史，否认药物过敏史。

体格检查：体温36.3℃，脉搏95次/分，呼吸22次/分，血压121/87mmHg，神清语明，查体合作。

咽无充血、红肿，扁桃体无肿大，桶状胸，双肺听诊呼吸音粗糙，双肺闻及广泛干啰音。

辅助检查：血常规：白细胞11.59×10⁹/L；中性粒细胞百分比：78.5%；C-反应蛋白：159mg/L；胸部CT平扫：1.左肺上叶陈旧性肺结核，2.双肺支气管扩张继发性感染。

临床确定诊断为支气管扩张继发性感染、慢性支气管炎继发性感染、阻塞性肺气肿。

二、治疗经过
入院后完善相关检查，在化痰、平喘的同时给予抗感染治疗。

初始治疗方案给予左氧氟沙星注射液500mg ivgtt qd。

入院第4天，患者咳嗽、咳黄痰、痰量多且不易咳出、喘息症状无缓解，血常规：白细胞12.5×10⁹/L；中性粒细胞百分比：85.9%；C-反应蛋白：186mg/L。

痰培养结果：铜绿假单胞菌。

药敏结果：氨苄西林、氨苄西林/棒酸、阿莫西林/棒酸为耐药；左氧氟沙星、环丙沙星为中介；头孢他啶、阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦、厄他培南、庆大霉素、亚胺培南、妥布霉素、哌拉西林/他唑巴坦为敏感。

经药师建议，停用左氧氟沙星，加用头孢哌酮舒巴坦 3.0g ivgtt bid，联合用硫酸依替米星 0.15g ivgtt qd。

入院第7天，患者咳嗽、咳痰有所减轻，继续抗感染6天，患者述无痰，偶有咳嗽，喘息明显减轻。

复查C-反应蛋白<3.71 mg/L,复查肺CT,炎症情况较入院前好转。

入院第13天，患者病情平稳，要求出院。

出院带药吸入用布地奈德福莫特罗粉吸入剂1盒，160µg 雾化吸入 bid。

嘱患者每次吸完药后用水漱口，不要吞咽。

分析与讨论
1、初始左氧氟沙星抗感染治疗失败原因分析
患者84岁，咳嗽、咳痰、喘息症状出现30余年，病情反复，入院半月前无明显诱因出现咳嗽、咳黄痰、伴喘息加重，活动后明显，白细胞计数、中性粒细胞百分比及C-反应蛋白等实验室指标异常，肺CT示双肺支气管扩张感染，符合应用抗菌药物的指征。

《成人支气管扩张症诊治专家共识（2012年版）》指出，我国成人支气管扩张继发感染的致病菌多为肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌，伴或不伴铜绿假单胞菌。

根据患者的临床表现有细菌感染的可能，且患者既往有慢支、肺气肿、肺心病、骨质疏松症病等基层疾病，近3月有住院史及抗菌药物使用史，伴有铜绿假单胞菌的高危因素。

《成人支气管扩张症诊治专家共识（2012年版）》指出，对于有假单胞菌感染高危因素的患者，初始经验性治疗推荐使用具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺抗菌素、氨基糖苷类、喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）。

所以本患者初始抗感染治疗给予左氧氟沙星氯化钠注射液/可乐必妥500mg ivgtt qd。

左氧氟沙星为第三代喹诺酮类药物，对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌等均有较好的治疗作用，特别是对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用，能很好覆盖支气管扩张继发感染的大部分病原菌，初始抗菌治疗选药合理。

治疗72小时后，患者咳嗽、咳痰、喘息等症状无明显缓解，同时药敏结果示左氧氟沙星为中介，即左氧氟沙星的常规用量的药物浓度达不到有效治疗浓度。

虽然痰培养及药敏结果存在局限性，药敏结果主要反映体外的抗菌活性，而不能完全反映体内的抗菌活性，但患者入院前有长期应用喹诺酮类药物史，可能导致对喹诺酮类药物的敏感性降低，导致对左氧氟沙星的药敏结果为中介。

本患者老年患者，且有基础疾病，为特殊人群。

根据特殊人群用药原则，对没有肾功能损伤的患者只能给予小于或等于健康成人的剂量，且左氧氟沙星为浓度依赖性抗菌药物，AUC（血药浓度-时间曲线下面积、药时曲线下面积）/MIC与临床有效率相关性最高。

日剂量单次给药可提高临床疗效，但其毒性具有浓度依赖性。

若大剂量给予左氧氟沙星治疗，可能损伤患者的肾功能及增加其他不良反应反生率。

药师权衡利弊，建议医生停用左氧氟沙星。

本患者使用左氧氟沙星治疗评价失败的原因可能为，患者长期住院，住院期间多次使用喹诺酮类进行抗感染治疗，
使患者体内细菌对左氧氟沙星敏感性降低，导致药敏结果中介，最终治疗失败。

2、痰培养为“铜绿假单胞菌”后抗感染方案的调整分析及讨论
患者D4痰培养发现铜绿假单胞菌，药敏结果示左氧氟沙星为中介，β-内酰胺酶抑制剂及其复合物、氨基糖苷类等为敏感。

头孢哌酮舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂复合物，考虑患者有多次住院史，且长期使用β-内酰胺酶抑制剂，产生一定的耐受，降低对对药物的敏感性。

根据《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2014版）》，在抗铜绿假单胞菌治疗时，若单药治疗疗效不佳且患有伴有基础疾病时，可联合用药。

铜绿假单胞菌近年来对多种抗菌药物的敏感性逐年下降，美国感染疾病协会（ID-SA）及我国2005年ATS建议，对于铜绿假单胞菌原则上双药联合治疗，后将治疗方案改为头孢哌酮3.0g ivgtt bid联合用硫酸依替米星 0.15g ivgtt qd。

其中约25%头孢哌酮和84%的舒巴坦经肾排泄，硫酸依替米星有明显的肾毒性，二者联合使用可加重肾的损伤，考虑患者为老年患者，虽无明显肾功能损伤，但老年人的肾功能生理性衰退，为了既能保证联合用药的抗菌强度，又能保证患者的用药安全，硫酸依替米星的剂量选用相对较为安全的低剂量。

根据抗菌药物的PK/PD理论，抗PA的头孢哌酮舒巴坦属于时间依赖性抗生素，T>MIC%与临床疗效密切相关。

这类药物需日剂量分次给药，本患者给药次数为2次，以延长药物与PA的接触时间，加强杀菌作用，提高临床疗效。

依替米星是浓度依赖性抗生素，Cmax/MIC与细菌清除率和临床有效率密切相关，本患者日剂量单次给药。

二者联合应用可以产生协同作用。