󰀁述评󰀁

铜绿假单胞菌肺部感染:难点及临床处理的

不足与过度

杨进1󰀂瞿介明21安徽医科大学第二附属医院呼吸内科(安徽合肥󰀂230601);2复旦大学附属华东医院呼吸内科(上海󰀂200040)

󰀂󰀂铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)属于非发酵类假单胞菌,广泛存在于自然界中,也可广泛定植于人体消化道、呼吸道、皮肤及泌尿道等部位。20世纪70年代,铜绿假单胞菌仅被认为是导致粒细胞缺乏患者发生致死性菌血症的病原体,而到上世纪末及本世纪初,铜绿假单胞菌已是医院获得性感染的主要病原体[1]。在皮肤黏膜发生破坏(如气管插管、烧伤、机械通气),免疫功能低下(如中性粒细胞缺乏、细胞免疫功能缺陷),以及菌群失调的患者,铜绿假单胞菌感染的发生率相当高。汪复等[2]对国内主要地区的12所教学医院临床分离细菌资料的统计发现在所分离的革兰阴性菌中铜绿假单胞菌占16󰀁4%,仅次于大肠埃希菌。在铜绿假单胞菌临床感染率不断增加的同时,铜绿假单胞菌耐药率逐渐增加,特别是耐多药(MDR)或者泛耐药(PDR)铜绿假单胞菌的出现,给临床治疗铜绿假单胞菌感染带来了更大的挑战。本文主要对目前临床上铜绿假单胞菌肺部感染治疗中的难点及临床处理的过度与不足进行阐述。一、铜绿假单胞菌肺部感染治疗中的难点倪语星[3]研究表明在临床检出的铜绿假单胞菌中,呼吸道来源(不包括胸腔积液)排第一位,占74󰀁3%。周庆涛等[4]的一项回顾性研究中分析2001年至2005年呼吸科病房送检的所有标本的细菌培养和药物敏感试验结果,发现在临床常见的非发酵菌中铜绿假单胞菌检出率排名第一,五年累计检出率达16󰀁8%。以上结果表明铜绿假单菌在肺部感染中的感染率高。耐药铜绿假单胞菌,特别是多耐药铜绿假单胞菌,加大了临床治疗铜绿假单胞菌感染的难度,并且显著影响了铜绿假单胞菌感染患者的预后。Carmeli等[5]研究表明,与非多耐药铜绿假单胞菌临床感染相比,多耐药铜绿假单胞菌临床感染可使死亡率增加3倍,继发性菌血症发生率增加9倍,住院时间延长2倍。目前全球铜绿假单胞菌耐药情况的监测数据表明,铜绿假单胞菌对各种抗假单胞菌抗生素的耐药情况比较严重且有逐年增加的趋势,同时耐多药和泛耐药铜绿假单胞菌菌的检出率也逐年上升。1999年欧洲ICU的检测数据表明,ICU中铜绿假单胞菌对氨基糖苷类、头孢他啶、

󰀂󰀂通讯作者:瞿介明,E󰀂mai:ljmqu64@yahoo.com.cn哌拉西林󰀂他唑巴坦、环丙沙星以及碳青霉烯的耐药率已经分别达到37%~70%、57%、53%、56%和52%[6]。汪复等[2]公布的2008年中国CHINET细菌耐药性检测的结果中铜绿假单胞菌对头孢他啶、哌拉西林󰀂他唑巴坦、环丙沙星、美罗培南以及亚胺培南的耐药率分别达到21󰀁0%、25󰀁9%、25󰀁2%、24󰀁5%和30󰀁5%,并且检出较多泛耐药的铜绿假单胞菌。Livermore等[7]研究发现美国多耐药铜绿假单胞菌的检出率从1997年的12󰀁8%逐年递增至2000年的28%。二、铜绿假单胞菌肺部感染临床处理的不足1.单药治疗:抗生素在感染性疾病中的治疗目标主要为: 快速清除致病菌,降低体内致病菌负荷;!尽可能避免耐药致病菌的产生。这一原则在铜绿假单胞菌肺部感染中也完全适用。铜绿假单胞菌的耐药机制非常复杂,且同一菌株常具有多种耐药机制,这也是临床出现多耐药菌株的原因。产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶;改变抗生素药物作用的靶位;通透性障碍;外排机制和生物被膜等耐药机制可以不同组合的方式存在于同一铜绿假单胞菌菌株中,因此临床上单种抗生素治疗铜绿假单胞菌的效果往往不佳,并常常能诱导出耐药菌株。Chamot等[8]分析了1988年至1998年铜绿假单胞菌的治疗情况,认为与单药治疗比较,抗生素联合治疗可以显著提高患者的生存率。2004年发布的医院获得性肺炎(HAP)治疗指南也推荐对铜绿假单胞菌肺炎采用抗生素联合治疗,推荐的联合治疗方案为:抗假单胞菌头孢菌素(如头孢他啶、头孢吡肟)或抗假单胞菌碳青霉烯类(如亚胺培南、美罗培南)或󰀁󰀂内酰胺类/󰀁󰀂内酰胺酶抑制剂(如哌拉西林/他唑巴坦)联合氨基糖苷类抗生素(如阿米卡星、妥布霉素)或喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)[9]。2.药物剂量不足:抗生素剂量不足在杀菌效力不足的同时,可以诱导对相关抗生素的耐药性。对于铜绿假单胞菌抗生素药物剂量,目前认为抗生素的理想药时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值(AUC/MIC)应达到100以上。2004年发布的HAP治疗指南中,对于铜绿假单胞菌肺部感染抗生素药物剂量也有明确的建议。我国临床工作者需要特别注意的是氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素的剂量选择。因为顾忌氨基糖苷类抗生素的肾毒性,其在铜绿假单胞菌肺部感染󰀁555󰀁中国呼吸与危重监护杂志2010年11月第9卷第6期󰀂ChinJRespirCritCareMed,November2010,Vol󰀁9,No󰀁6中应用较少。而在使用时往往剂量也不足。对于氟喹诺酮类抗生素,指南的建议剂量为:左氧氟沙星750mgqd,环丙沙星400mgq8h。而在我国临床使用中普遍存在剂量不足现象[9]。3.治疗中对于细菌生物被膜重视不够:铜绿假单胞菌较易形成生物被膜[10]。生物被膜在铜绿假单胞菌肺部感染临床治疗中的意义主要体现在: 使细菌免受抗菌药物破坏,进入亚休眠状态,导致反复感染,难以治愈;!在生物被膜的保护下易开启突变耐药基因,成为难以治疗的多重耐药菌株[11,12]。目前临床上对于易于产生生物被膜的肺部铜绿假单胞菌感染,如呼吸机相关性肺炎,临床工作者较少使用抑制生物被膜形成的药物,如14、15元环的大环内酯类抗生素。有研究显示,与单药环丙沙星比较,红霉素、阿奇霉素联合环丙沙星均可显著减少生物被膜中铜绿假单胞菌的数量[13]。4.时机延后:大量研究表明,铜绿假单胞菌感染死亡率除了与抗生素选择的合理性、抗生素的剂量等因素相关外,延迟治疗也是重要因素。所谓延迟治疗即对于有铜绿假单胞菌肺部感染危险因素的患者在经验性抗感染治疗时未及时覆盖铜绿假单胞菌。国外的一项评估继发性铜绿假单胞菌菌血症延迟治疗死亡率的回顾性队列研究发现,早期(<12h)抗生素治疗的死亡率仅为19%,而晚期(>72h)治疗的死亡率高达44%[14]。三、铜绿假单胞菌肺部感染临床处理的过度铜绿假单胞菌作为临床肺部感染的最常见病原菌之一,临床工作中往往也存在过度治疗的情况,主要表现为抗生素疗程过长和未能区分铜绿假单胞菌定植抑或感染而错将定植加以治疗。对于铜绿假单胞菌肺部感染的抗生素疗程,目前一般认为是在患者临床症状改善的前提下,总疗程为2~3周。临床工作中抗生素疗程过长的原因主要有: 单药治疗,疗效不佳,导致疗程延长;!铜绿假单胞菌可为呼吸道定植菌,疗效判断时过分依赖非定量细菌培养结果,导致疗程延长。在这里需要强调的是,患者临床症状(痰量、颜色变化,发热与否,一般情况是否改善)应作为疗效判断的重要指标,辅以细菌定量(或半定量)培养结果作为疗效判断的指标,以避免铜绿假单胞菌感染抗生素疗程过长。铜绿假单胞菌并不是社区获得性肺炎(CAP)的常见病原体,引起肺部感染多有相关的高危因素,如老年、慢性疾病、免疫力低下等,因此对于无相关高危因素的CAP患者,笔者不建议经验性使用抗铜绿假单胞菌治疗,以避免滥用。另外,对于痰液或其他呼吸道标本培养出铜绿假单胞菌,临床工作者需明确是定植还是感染。建议参照细菌定量(或半定量)培养结果及患者临床症状判断,而不宜单独将定性细菌培养作为判断感染存在与否的标准,以避免误将定植当成感染盲目治疗。参考文献1KipnisE,SawaT,Wiener󰀂KronishJ.TargetingmechanismsofPseudomonasaeruginosapathogenesis.MedMalInfect,2006,36:78󰀂91.2汪复,朱德妹,胡付品,等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志,2009,9:321󰀂329.3倪语星.2005年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性分析.中国感染与化疗杂志,2007,7:274󰀂278.4周庆涛,姚婉贞,陈亚红,等.2001~2005年呼吸科病房临床分离菌的变迁及耐药性分析监测.中国感染与化疗杂志,2007,7:53󰀂57.5CarmeliY,TroilletN,EliopoulosGM,eta.lEmergenceofantibiotic󰀂resistantPseudomonasaeruginosa:comparisonofrisksassociatedwithdifferentantipseudomonalagents.AntimicrobAgentsChemother,1999,43:1379󰀂1382.6RossoliniGM,MantengoliE.TreatmentandcontrolofsevereinfectionscausedbymultiresistantPseudomonasaeruginosa.ClinMicrobiolInfect,2005,11(Suppl4):17󰀂32.7LivermoreDM.MultiplemechanismsofantimicrobialresistanceinPseudomonasaeruginosa:ourworstnightmare?ClinInfectDis,2002,34:634󰀂640.8ChamotE,BoffiElAmariE,RohnerP,eta.lEffectivenessofcombinationantimicrobialtherapyforPseudomonasaeruginosabacteremia.AntimicrobAgentsChemother,2003,47:2756󰀂2764.9AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital󰀂acquired,ventilator󰀂associated,andhealthcare󰀂associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed,2005,171:388󰀂416.10李鸿雁,夏前明.细菌生物被膜与难治性呼吸道感染.中国感染与化疗杂志,2004,4:190󰀂192.11WozniakDJ,KeyserR.EffectsofsubinhibitoryconcentrationsofmacrolideantibioticsonPseudomonasaeruginosa.Chest,2004,125(2Suppl):62S󰀂69S.12HassettDJ,KorfhagenTR,IrvinRT,eta.lPseudomonasaeruginosabiofilminfectionsincysticfibrosis:insightsintopathogenicprocessesandtreatmentstrategies.ExpertOpinTherTargets,2010,14:117󰀂130.13彭程,肖永红.大环内酯类药物对铜绿假单胞菌生物膜形成的影响.中国抗生素杂志,2001,26:286󰀂289.14LodiseTPJr,PatelN,KwaA,eta.lPredictorsof30󰀂daymortalityamongpatientswithPseudomonasaeruginosabloodstreaminfections:impactofdelayedappropriateantibioticselection.AntimicrobAgentsChemother,2007,51:3510󰀂3515.(收稿日期:2010󰀂09󰀂14)(本文编辑:张元芬)󰀁556󰀁中国呼吸与危重监护杂志2010年11月第9卷第6期󰀂ChinJRespirCritCareMed,November2010,Vol󰀁9,No󰀁6