Pharmacology P117
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抗炎作用
Anti-inflammatory effect
PGs在炎症反应中占重要 地位。炎症局部产生大量的 PGs，其本身是一种致炎剂， 除具有扩张血管和增加白细 胞趋化性外，还与其他致炎 物质有协同作用，是炎症进 一步加重。
NSAIDs可抑制炎症 部位的COX-2，使PGs合 成减少，炎症减轻。
前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于 动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的、具有 多种生理作用的活性物质。
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非甾体消炎药作用机理
感染或理化因素 细胞膜 磷酯酶A2 脂氧合酶 白 细 胞 白三烯(LTs) 羟基二十碳四烯酸 前列环素 ( PGI2 ) 前列腺素 ( PGE1 , PGE2 ) 血栓素A2 ( TXA2 )
2011年 Schjerning 等研究得出初次心肌梗死患者使用塞 来昔布 14 ～ 30d即可使死亡或再发心肌梗死风险增加， 随访 5 年的结果提示使用塞来昔布1年均使死亡或再发心 肌梗死风险增加。 2011 年 Schmidt 等完成的病例对照研究，纳入32602例 初次诊断心房颤动或心房扑动的患者，结果显示近60d内 使用塞来昔布增加心房颤动或心房扑动风险.
疗效一般，溃疡 率低，警惕肾、 心血管、呼吸事 件，慎选病例。 代表药塞来昔布、 罗非昔布等
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结语
尽管研究者们对环氧合酶 的结构和功能的研究较为广泛 而深入，其抑制剂也得到较好 的解热、镇痛、抗炎作用，大 大减少了多数抗炎药的不良反 应，但近年来又发现了另一方 面的不良反应，如心血管事件。 虽然不断有新的cox抑制剂被 开发出来，但依然没有解决人 们对解热镇痛药高效低毒的要 求，因此，还需投入更多的精 力去研究更好的cox抑制剂。
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非甾体消炎药研究进展
Research progress
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NSAIDs什么
特异性COX-1 抑制剂（ SCOX-1I） COX非特异性 抑制剂（ NSCOXI） 根据对COX-1和COX-2抑 制程度不同
COX-2倾向性 抑制剂（ PCOX-2I）
特异性COX-2 抑制剂（ SCOX-2I）
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非甾体消炎镇痛药
副作用

上消化道反应； 肝脏毒性； 肾脏毒性； 血液系统损害； 过敏性反应； 神经系统损害；
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非甾体消炎药作用机理
Mechanism of action
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非甾体消炎药作用机理
花生四稀酸
Something here
花生四烯酸含有四个碳-碳 双键，一个碳-氧双键，为高级 不饱和脂肪酸。广泛分布于动物 界，少量存在于某个种的甘油酯 中，也能在甘油磷脂类中找到。 与亚油酸、亚麻酸一起被称为必 需脂肪酸（essential fatty acid）。具有酯化胆固醇、增加 血管弹性、降低血液粘度，调节 血细胞功能等一系列生理活性。 各种理化损伤所产生的炎症 和体内生物因子均可激活磷脂酶 A2（PLA2)或酰基水解酶(AHA)水 解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸， 在环氧合酶催化加氧生成前列腺 素（PGs).
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COX-1 致炎？
COX-2 生理？
COX－1和COX－2同时存在于类风 COX-2具有促进组织修复作用； 湿性关节炎患者的滑膜组织及体 新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2，并参与肾发育； 外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、 内皮细胞中防护血管损伤； 纤维母、内皮及单核）。 敲除COX－2的鼠发生心肌纤维化；
心肌遭受一次或几次 反复的短暂缺血再灌 心肌缺血预适应具有心血管保护作用，COX-2 活性受抑制会 注后，表达的一种对 使心肌缺血预适应受到抑制 随后长时间缺血损伤 抵抗能力增强的现象
由 COX-2 形成的PGI2 和前列腺素 E2 ( PGE2 ) 可能对大 鼠心肌细胞的氧化损伤有保护作用，选择性抑制 COX-2，减 少了 PGI2 和 PGE2 的形成，从而减弱了对心肌细胞的保护
COX-2 对心血管损害的可能机制
1 2 3 4
选择性抑制 COX-2 可使内皮细胞 PGI2 产生减少，对血小板 TXA2 无影响，TXA /PGI 增加，导致血小板易聚集，局部平滑肌 及血管扩张功能受限，从而增加血栓性心血管事件风险 选择性抑制 COX-2 引起PGI2 减少，可使肾髓质血流减少，尿 钠排泄减少，而引起水钠潴留，COX-2 抑制剂还减少肾小球滤 过率，恶化高血压，从而增加心血管事件风险
抗炎作用
抗血栓形成
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解热作用
Antipyretic effect
人体体温调节中枢位于下丘脑，在感染、组织损伤、炎症等病理条件下，下丘脑PGE2增多， 体温调定点上移，使产热增加，散热减少，从而导致发热。NSAIDs通过调节体温调定点，控制产 热和散热过程，使体温维持正常。
抑制下丘脑COX 阻断PGE合成 体温调定点恢复
非甾体消炎镇痛药
贵州省肿瘤医院麻醉科 易强林
概述
作用机理
药理作用
研究现状
2
非甾体消炎药概述
Overview
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非甾体消炎镇痛药
aspirin glucocorticoid
非甾体一般结构
甾体的一般结 构
概念：
非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是一类不含有甾 体结构的抗炎药。包括阿司匹林、扑热息痛、消炎痛、安乃近、、萘普生、布洛芬、塞米 昔布等。
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Than k you
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NSAIDs只能降低发热者的体温，但不能 降至正常体温以下。
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镇痛作用
Analgesic effect
NSAIDs主要用于组织损伤和炎症引起 的疼痛，如关节痛、肌肉痛等，因这些病 理过程均涉及缓激肽、PGs产生增加。且 PGE2能提高痛觉感受器的敏感性，加重疼 痛。
NSAIDs通过抑制外周病变部位的COX， 使PGs合成减少而减轻疼痛。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13
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NSAIDs临床研究现状
特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统 NSAIDs
SCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用 明显低于传统NSAIDs
SCOX-2I副作用发生率与传统NSAIDs无 明显差别 SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率 高于传统NSAIDs
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皮质激素
花生四烯酸 环氧化酶 内过氧化物合酶 （PGG2 PGH2）
血 小 板
NSAIDs
1971年，Jon Vane提出环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理论
环氧合酶
环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)全称为 环氧化物水解酶，又称前列腺素内氧化酶还 原酶、环氧化酶、环氧化物水化酶，是一种 双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性, 是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶 。 COX有多种同工酶，其中COX-1为结构型，主要 存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血 小板聚集、胃黏膜血流、为黏液分泌等的调节； cox-2为诱导型，在损伤性因子诱导下表达，增加 前列腺素（PGs)合成。 13
甾体说的就是类固醇类物质，通常指这一类的激素：肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素，具有 一定的作用。
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非甾体消炎镇痛药
发展史 疼痛斗争史
1860年提取 水杨酸 古罗马用柳 树皮 1960年合成 消炎痛
2
4
6
5
1970年合成 布洛芬
1990年合成 特异性cox2 抑制剂
1
3
1899年合成 阿司匹林
5
非甾体消炎镇痛药
非甾体消炎药作用机理
花生四烯酸
激活 内毒素 细胞因子 白细胞介素
COX-1
COX-2
胃黏膜 小肠 肾脏 血小板
炎症部位 －巨噬细胞 －滑膜细胞 －内皮细胞 －软骨细胞 －肠癌细胞 炎症反应
生理作用
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非甾体消炎药作用机理
内毒素 ,
花生四烯酸
细胞因子 ,
COX-1
血栓素 A2 前列环素 (血小板) (胃肠粘膜) 前列腺素 E2 (肾)
实验证据
Schjerning Olsen AM，Fosb l EL，Lindhardsen J，et al. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recur-rent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nation-wide cohort study［J］. Circulation，2011， 123( 20) : 2226-2235． 27
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非甾体消炎药作用机理
前列腺素
前列腺素（PG）存在于许多生理组织 中，由花生四烯酸转化成多种形式的前 列腺素。前列腺素的作用广泛复杂。按 结构可分为 A、B、C、D、E、F、G、H、 I 等类型，各类型的前列腺素对不同的 细胞，可产生完全不同的作用。 PGE2能诱发炎症，促进局部血管扩 张，毛细血管通透性增加，引起红、肿 、痛、热等症状。
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2005 年 塞来昔布腺瘤预防试验 ( Adenoma Prevention Celecoxib，APC)，将2035例有结直肠息肉史的患者分为 塞来昔布组(200mg 每天2次)、塞来昔布组(400mg 每天2 次)和对照组，结果发现塞来昔布增加心血管事件风险， 且与剂量相关。
实验证据
Solomon SD，McMurray JJ，Pfeffer MA，et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention ［J］. N Engl J Med，2005，352( 11) : 1071-1080． 26