概 述常用的酰化试剂
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
Organic Reactions for Drug Synthesis
概 述 酰化机理:加成-消除机理
R C O + HNu L
概 述 催化
酸碱催化
碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核 性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳 上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从 而加速反应进行。
例： R
C O+H L
R C OH
L
R C OH
L
路易斯酸
d
d
C O BH3
25℃
O
I
O
CH2 O C
O
I
96%
用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化剂，使苯 甲酸与苯酚在二环己基碳二亚胺（DCC）的 存在下，反应生成苯甲酸苯酯。
催化剂 DCC/DMAP DCC DCC/吡啶 吡啶 DMAP 三 乙胺
产率 87 51 85 0 0 0
/%
DCC催化合成苯酯类物质的研究 杨玉美
Organic Reactions for Drug Synthesis
R C O + HNu L
加成
R
O 消除
C
L
Nu
R C O + HL
Nu
(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾 向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，OCOR的碱性较强些 ，OH-、OR-是相当强的碱， NH2-是更强的碱。
羧酸是常用廉价的酰化剂，一般采用酸催化，由 于酰化能力较弱，常通过增加某种反应物用量或 移出生成物的方法来增加原料的平衡转化率。
其酰化对象主要是醇。反应机理一般为加成消除 机理。
催化剂可以是质子酸，如浓硫酸、磷酸、干燥氯 化氢气体以及高氯酸等，也可以是对甲苯磺酸等 有机酸。无机质子酸价廉易得；有机质子酸温和， 可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。
Organic Reactions for Drug Synthesis
催化剂还可以使用Lewis酸，如三氯化铝以及钛酸酯等， 可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。
也可以使用强酸性离子交换树脂，以及树脂负载的Lewis 酸，如强酸性离子交换树脂负载SnCl2。
肉桂酸甲酯的合成：BF3催化的加成-消除反应(质子酸催化时双 键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应)。
质子溶剂
d
d
C O H-O-R
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节 氧原子上的酰化反应
底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原 子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知， 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而 难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的 酰化一般要用酸酐或酰卤。
Organic Reactions for Drug Synthesis
除质子酸、Lewis酸外，有一些化合物可 以一定的方式与底物羧酸结合，并使其羰 基碳更容易被亲核试剂进攻，从而达到催 化目的，如DCC及其类似物。
Organic Reactions for Drug Synthesis
O R C OH +
∴ RCOCl ＞ (RCO)2O ＞ RCOOH 、 RCOOR′ ＞ RCONH2 ＞RCONR2′
R: R为吸电子基团 利于进行反应；R为给电子基团 不利于反应
R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻， 不利于反应进行
Organic Reactions for Drug Synthesis
第三章 酰化反应
Acylation Reaction
Organic Reactions for Drug Synthesis
概述
1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰
基的反应
O
RC
O
R C L + Nu-H
酰化剂
被酰化物
O R C Nu + HL
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
加成
R
O 消除
C
L
Nu
(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）
R C O + HL
Nu
加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进
攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，
无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰 化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R— O－＞R—NH2＞R—OH。
此外空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇 的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成 碳正离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取 代(SN1)机理。
Organic Reactions for Drug Synthesis
叔醇的酯化：SN1机理。
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团
结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护
Organic Reactions for Drug Synthesis
NC N
NH C N RCOO
O
N
R C OC NH
RCOOH
R
O
NH
C OC
NH
R'OH
O R C O R' + RCOO +
H
O NH C NH
RCOOR' + RCOOH
R'OH RCOO
Organic Reactions for Drug Synthesis
例：CH2OHOO Nhomakorabea+
COOH DCC/DMAP
SN1
O R'-C-L
慢 O
O R'-C + L
快
O
R-OH + R'-C
R'-C-OR
O SN2 R-OH + R'-C-L
O R-O--C-R' + L
H
Organic Reactions for Drug Synthesis
O
R O
C
L
H
R'
O RO-C-R' + HL
一、醇的酰基化 1、羧酸作酰化剂