原研产品有关物质全面剖析
选择合适的色谱条件对市售品有关物质 进行考察，如果为复方制剂，原研产品来源 于“非发达国家”的，还需要考察“发达国 家”上市的相应“单方制剂”的有关物质， 全面了解市售品的杂质谱情况（包括已知杂 质）。 色谱条件需要经过初步的验证。 严防限度“陷阱”，坚决抵制“照搬照 抄”，不要盲目迷信“进口标准”!，举例A，
查询相关质量标准及文献
查询该产品国内外相关质量标准，如USP、EP、 JP、ChP、转正标准、进口标准、近期SFDA批准的 标准、同类产品相关标准或其他资料（FDA、EMEA 以及原研企业相关网站资料、如DMF文件、溶出曲线 数据库、日本橙皮书以及药师学会制定的IF記載）等， 其中相关标准包括相应的原料药标准、不同剂型标准， 如果是复方制剂，还需要查询相应的单方制剂相关标 准。然后根据收集的标准及文献，列表比较它们之间 的差异，初步拟定处方工艺研究重要指标考察的检验 方法（如溶出度/释放度、有关物质和含量等）。
层次(质量源于设计)。
到目前为止，药审中心组织了2次格式化 申报资料（CTD格式）的学习，重庆与郑州， 说明药审中心对CTD格式化非常重视，也希 望以此为契机，推动国内医药技术水平上一 个新的台阶。 关于“国务院关于印发国家药品安全十 二五规划的通知” ，“中国版的药品再评价 工程”即将启动。 我们已经看到了希望！
溶出介质的选择 根据原料药的性质及剂型特点，有正对性 的选择不同的溶出介质进行考察，如果原研 产品在某种介质中差异性较大，则需要选择 12~18个制剂单位或不同批次进行考察
原料药性质不同、剂型不同、对溶出介 质的选择要求“有所不同”
一般选择：pH值1.2-2.0、4.0~5.5、水（6.1） 6.8~7.6。 至少选择4种介质
仿制药：
多年来，它一直是一个备受大家“争议”的话 题，但确又受到无数企业的青睐。 技术要求？ 研发周期短？ 投资与回报？
原研进口药品：
多年来，它也是一个备受大家“争议”的话题， 其价格昂贵，兜里还带着体温的“白花花的银子不 由自主”的流出国门！ 原研药： VS 国产药
看似几个“小小的药片” 却比“大把大把”的国 产药更有效。
近年来，进口药品越来越多，价格与国产药品相 差数倍乃至数十倍，然而我们只能眼睁睁的看着人家 “强势占领”我们的市场，其份额逐年增大。 把仿制药做好了是一件非常了不起的大事，全球最 大的仿制药生产企业，以色列仿Taiwa公司的仿制药年 销售额达到数百亿美元。
特点：仿中有创，创中有仿，仿创结合， 踏踏实实做好我们的“仿制药”。
方法 UV(30min) HPLC(30min) 原研制剂 83% 72% 自制品 81% 80%
因测定方法没有进行科学合理的选择，导致 自制品在该溶出介质中的溶出行为比市售品快， f2小于50，结果需要重新优化处方。
取样结束时间点的选择
当连续两点溶出度达85%以上（缓释制剂为 80%）、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 在酸性介质中（PH1.0~2.0）测定时间一般为2~4 小时（胃缓释制剂除外），其他介质中根据剂型特定 或其溶出或释放情况而定。 关注不同剂型之间的取样时间点的差异

2.3.P.1剂型及产品组成 2.3.P.2 产品开发 2.3.P.2.1 处方组成 2.3.P.2.1.1 原料药 2.3.P.2.1.2 辅料 2.3.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 2.3.P.2.2.2 制剂相关特性 2.3.P.2.3 生产工艺的开发 2.3.P.3 生产 2.3.P.3.1生产商 2.3.P.3.2 批处方 2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制 2.3.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 2.3.P.3.5 工艺验证和评价
溶出度测定方法的选择
因市售品中所用辅料的种类或用量不一 定清楚，为了避免辅料或溶剂的干扰，所以最 好选择专属性强的HPLC进行测定，不要选择 UV等专属性不的测定方法。
实例1： 某产品（规格小于20mg），国内标准中溶 出度采用UV法测定，波长为220nm，其在 PH1.0中30min时的溶出数据如下：
市售品（被仿制药）的选择
A、 如果原研企业产品已经进口中国，应首选已 进口或本地化生产的原研产品 解读： 1、要求原研产品来自发达国家（ICH成员国）。 2、选择非发达国家的原研产品很难被认可。
3、对化药5类制剂研发市售品怎么选择？ 4、选择多批次，不同生产时间的市售品
B、如果在国内无法获得原研产品，可以采用质 量优良 的在发达国家上市的药品，如在ICH 成员国上市的同 品种，即美国、欧盟或日本 等国的同品种仿制产品。 如果上述国家产品已 经进口中国，可采用进口产品。 解读： 在国内无法获得原研产品非常正常，需要到 国外购买，国外仍无法购买时需要了解无法购 买的原因？ 复方制剂（3.2类），如果其相应的单方制 剂国内已进口则还需要购买其相应的单方制剂？
对高温、高湿、光照、高温高湿、高湿光 照较敏感的药物，进可能将辅料水分控制在一 定范围内进行，同时尽可能将相容性试验样品 采用密封和裸放同时进行对比研究，全面了解 其原辅料之间的相容性情况。 复方制剂，需要将原料单独与混合后分别 与各辅料进行相容性试验。 在进行留样过程中，选择不同的温度和湿 度同时放样考察。
“新形势下”口服固体制剂处方工艺 研发思路 （仿制药）
为提高我国药物研发的质量和技术水平，逐步 实现与国际接轨，国家局于2010年10月正式下发了 “化学药品CTD格式申报资料撰写要求”（国食药 监注 〔2010〕 387 号文）。 虽然审评中心一再强调按照CTD格式撰写申报 资料只是与附件2格式不同，但技术要求与附件2完 全相同。也就是从那以后，审评中心在审评资料过 程中，不再像以往那样重点关注最终结果。逐渐开 始将审评重点转移到了试验方案设计的逻辑性、科 学性及合理性上，同时将过程控制及控制方法也作 为重点来审评。将审评技术要求提高到第三个
考察原料药是否对高温、高湿、光照、高 温高湿、高湿光照、酸、碱、碱金属离子催 化氧化等的敏感性，了解药物的主要降解途 径，为处方工艺研究提供依据。 实例4
处方工艺研究总原则：
在全面了解市售品体外溶出行为和杂质情况的 基础上，进行处方工艺研究，“依葫芦画瓢”， “先粗选，后精选”，使其逐步放大规模生产的样 品与市售品在多种溶出介质中的溶出曲线相似因子 （f2）均大于50，杂质情况优于市售品，能够实现 工业化生产，且稳定性放置过程中质量稳定。 要突出处方开发过程及工艺参数开发过程。
经过一年多的探索，我们对CTD格式撰写 申报资料及对设计研究方案有了不同程度的 理解。 “科学、合理、符合逻辑的研发理念，才是 CTD格式化的核心。 在这样的“形势下”，要做到上述几点， 科学合理的“研发思路”的重要性就突显了出 来。
现阶段，大部分研发人员都是“被动研发” 。 被牵着鼻子走路。大量、大篇幅“发补通知书” 就 足以证明我们有“多被动”。 我们应该像“做发补资料”那样的研发理念， 不断“深挖细节，探索根源”。
剂量倾斜现象
缓释制剂/非速释制剂：需要考察不同转速 对溶出行为的影响，考察是否会发生“突释现 象”，特别是高转速（75、100、甚至更高）。
肠溶制剂：关注在pH1.0~2.0的盐酸溶液中 是否会发生“突释现象”（75、100转/分钟）
国外“剂量倾斜试验”方案设计：
日本:在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或 200转比较研究,肠溶制剂，还需要增加pH6.0溶出 介质稀释5倍后的比对研究？ 美国:在最具区分力的溶出介质中，别增加5%、 20%和40%有机溶剂溶出介质的测定。 另：如果在某介质中溶出度小于10%，采用加适量 的增溶剂考察数小时，看看其溶出曲线是否一致。
查询原料药相关性质 查询原料药的物理形态（如多晶型、粒径 分布、熔点、水合物、溶解性等），特别需 要关注是否具有多晶型及转晶情况，如果具 有多晶型，需要查询各晶型之间的理化性质 之间的差异（溶解性、稳定性以及生物利用 度等之间的差异）； 结合原料药化学结构，根据文献资料查询 该原料药在酸、碱、高温、高湿、光照、氧 化等条件下的稳定性情况。
对温度或湿度较敏感的药物，尽可能将 原辅料的水分控制到一定范围内，密封后进 行考察。 处方中杂质变化，一般情况下是多因素 引起的，相容性良好不一定就“万事大吉”。 需要一个反复验证的过程。
特例6： 如果某辅料相容性不好，但最终在 处方中却又使用到,且在最终处方中表现相容 性良好??
查询原研制剂及相关制剂的处方组成
查询原研产品上市时间，国家，剂型，规 格，适应症，储藏条件、包装情况、有效期等 信息。 查询国内外与该产品相关剂型的说明书， 了解其处方组成，通过其处方组成初步了解该 制剂的辅料使用情况及制备工艺，如果为复方 制剂，还需要查询相应单方制剂的处方组成来 指导复方制剂处方工艺研究。
原料药有关物质考察 在考察原料药的有关物质时，如果拟定 的原料药和制剂有关物质测定方法不同，需 要采用两种方法分别测定原料药及市售品的 有关物质，考察原料药与市售品杂质之间的 差异及杂质检出能力。
关注进口原料及相应的标准，如果采用正 在进口注册的原料药，其标准尽可能选择该 注册标准。
原料药的关键理化特性考察
仿制药
3类
4类
5类
6类
口服固体制剂核心技术及灵魂是什么？
含量？ 含量均匀度？ 溶出度? 有关物质？
一个优良的口服固体制剂“仿制药”，从 技术层面来讲，核心技术在“溶出曲线”和 “杂质谱”研究，多条溶出曲线研究才是其 口服固体制剂的“灵魂”所在，是口服固体 制剂的“指纹图谱”。 优良的仿制药评价指标： 有效性：生物利用度（溶出曲线） 安全性：有关物质，还有？ BE试验的局限性，导致部分国产药“安全 无效”，甚至“越吃越安全”。
在全面剖析并了解了市售品的“溶出行为” 和“杂质谱”等情况后，需要对与制剂性能相关的 原料药的关键性理化指标进行考察。
多晶型：转晶条件的考察及测定方法，防止转变成 “不稳定”或“无效晶型” 溶解性：难溶性药物其溶解性测定方法（过饱和）， 水合物：失水温度，105℃ ??，实例2 熔 点： 需要考察原料药的熔点，实例3 粒度分布：难溶性药物需考察其粒径分布。