36 39 4Fra bibliotek 2540
韦
20
21
0
*
§
*
Chang T-T, et al. NEJM 2006; 354:1000–1010; Gish R, et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1) 267A–268A (abstract 181); Lai CL, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Marcellin P, et al. NEJM 2003;348:808–816; Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42( Suppl. 2):31 (abstract 73); Lau G, et al. NEJM 2005; 352:2882–2695.14
Lai CL, et al. NEJM 2006; 354:1011–1020; Lai C-L, et al. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21(suppl 1): A31. (Abstract 97). Lai C-L, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2003;348:800–807; Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2005;352:2673–2681; Marcellin P, et al. NEJM 2004;348:1206–1217
如有可能，应尽量选用最强效且基因型耐药率 最低的核苷（核苷酸）类药物，并加强患者的依从 性 拉米夫定/ 拉米夫定/替比夫定由于耐药发生率高不推 荐优先选择
——AASLD Guidelines 2007
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539. Can J Gastroenterol Vol 21Suppi C June2007；2008APASL guidelines for HBV management
8
HBVDNA越低越好： 300 拷贝/毫升以下仍可能有疾病进展风险
HBsAg / 乙肝病毒载量, 拷贝/毫升 阴性/未测 阳性 / <300 阳性 / 300-9,999 阳性 / 10,000-99,999 阳性 / 100,000-999,999 阳性 / ≥106 肝癌相对风险性 (95% 可信区间)* 基线评估值 参考组 3.0 (1.4-6.3) 3.3 (1.7-6.6)
历次追踪评估值
Time-dependent 变量
参考组 2.7 (1.1-6.6)
14.4 (8.5-24.4) 32.0 (19.9-51.6)
2.0 (0.8-5.0) 3.0 (1.2-7.3)
30.5 (20.1-46.2) 5.2 (2.2-12.0)
*调整性别、年龄、吸烟和饮酒习惯、基线以及历次追踪的ALT值 P<0.05; P<0.01; P<0.001.
16
强效 低耐药 长期治疗
17
HBV耐药的临床后果 HBV耐药的临床后果
血清ALT升高 血清ALT升高 HBeAg血清转换率降低 HBeAg血清转换率降低 肝脏组织学损伤加剧 原位肝移植后乙肝复发率增加 表面抗原抗原性改变 耐药HBV的传播 耐药HBV的传播
Delaney et al (2001) Antiviral Chem Chemother. 12:1-35.
4
强效 低耐药 长期治疗
5
R.E.V.E.A.L.研究 R.E.V.E.A.L.研究 基线血清 血清HBV DNA水平与乙肝疾病进展的 基线血清HBV DNA水平与乙肝疾病进展的 相关风险
6
REVEAL研究：肝硬化的发生与基线病毒载量水平相关 REVEAL研究：肝硬化的发生与基线病毒载量水平相关
15
( ) ( ) ( ) ( )
0
1年
2年 1年
2年 1年
2年 1年
2年 1年
2年
小
结
R.E.V.E.A.L队列研究最初对基线HBV DNA水平和乙肝疾病 进展的风险关系分析基础上，进一步探讨了基线和随访中 HBV DNA水平和疾病进展的关系，结果显示： – 持续高HBV DNA水平存在高乙肝疾病进展的风险； – 乙肝疾病进展的风险随HBV DNA水平持续升高而增加； 无论初治患者的HBV DNA载量如何，HBeAg状态如何，博路 定均能强效、快速的抑制HBV DNA的复制
AASLD 2007 Poster 907
9
通过类别模式产生的四个HBV DNA轨迹级别
HBV DNA (log10 拷贝/毫升)
8 7 6 5 4 3
Log (300 拷 贝/毫升)
IV级: 持续极高 (n=219)
III级: 高到高 (n=542)
II级: 中到中 (n=380)
2 1 0 0 2 4 6 8 随访（年） 10 12 14
2
慢性乙肝的治疗目标
美国治疗规范 清除或显著抑制HBV HBV病毒复制 清除或显著抑制HBV病毒复制 以防止肝脏疾病进展至肝硬化进而导致肝衰竭 或HCC，并最终导致死亡或需肝移植 AASLD 2007 指南 达到HBV复制的长期抑制 HBV复制的长期抑制 HBV 及肝脏疾病的缓解。 最终的目标为防止肝硬化、肝衰竭及HCC的发生 中国 2005 指南 最大限度地长期抑制或消除HBV HBV， 最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展， 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生， 从而改善生活质量和延长存活时间。
19
不同药物治疗核苷初治患者耐药发生率比较
Cumulative probability of resistance (%)
100 80 60 40 20 0
N=
Incidence of resistance (%)
ETV基因型耐药 HBeAg(+) 和 (-)病人
18
抗病毒治疗延缓疾病进展的疗效 因耐药的出现而抵消
25
20
肝脏疾病进展患者 肝脏疾病进展患者%
安慰剂 (n=215) M204I/V 突变 (n=209, 49%) 野生株 (n=221)
21%
15 13% 10 5%
5
0 0 6 12 18 24 30 36 随机后治疗的时间（月）
Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.
Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539. Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962. 中国乙肝防止指南
3
AASLD指南建议 AASLD指南建议——首选强效低耐药的药物 指南建议 首选强效低耐药的药物
100
90
80
94 88 79 72 77 71 63 51
恩替卡韦* 恩替卡韦* 替比夫定§ 拉米夫定* 拉米夫定* 阿德福韦
60
患 者 比 例
20 40
Peg IFN#
N/A
<300拷贝 *不可测<300拷贝/mL，2年累积数据；§不可测<300拷贝/mL 不可测<300拷贝/mL， 年累积数据； 不可测<300拷贝/mL <300拷贝/mL 不可测 *1年 <400拷贝/mL / 2年 <1000拷贝/mL; #不可测 <400拷贝/mL <400拷贝 拷贝/mL 2年 <1000拷贝 拷贝/mL; <400拷贝 拷贝/mL
12
E.A.R.L.Y. Study
治疗12 治疗12周、24周、48周根据PCR检测HBV DNA水平分层的患者比例 12周 24周 48周根据PCR检测 周根据PCR检测HBV DNA水平分层的患者比例
ETV N=33 ADV N=32
≥105 HBV DNA (copies/mL) 104 –<105 <10 103 –<104 <10 300 –<103 <10 <300
恩替卡韦以强效、 恩替卡韦以强效、低耐药 实现长期抗病毒治疗的疗效
1
乙肝病毒感染患者的疾病进展
乙肝病毒 复制 血清HBV DNA 肝脏炎症
ALT升高
疾病进展 肝衰竭
肝癌
组织学恶化 炎症坏死 肝纤维化 肝移植 死亡
肝硬化
HBV DNA复制是肝脏疾病进展的根源
Ganem D & Prince AM N Eng J Med 2004; 350: 1118–1129 Fattovich G Semin Liver Dis 2003; 23: 47–58
20
10
Log rank test of trend p<0.001
9.8% 5.9% 4.5%
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
随访年数
Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.
7
R.E.V.E.A.L.研究 R.E.V.E.A.L.研究 Update: 持续血清 血清HBV DNA升高与乙肝疾病进展的 持续血清HBV DNA升高与乙肝疾病进展的 相关风险