靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
三、前药 对药物进行共价修饰，本身不具有药理活性，在 体内特定的靶组织中经化学反应或酶降解，再生 成药物发挥治疗作用。 与大分子共价结合物的区别-----是小分子药物
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
� 提高脂溶性，可以增加BBB的透过性。BBB渗透 系数与logP呈相关性
疾病应该是可能的：如果染料能够特定地附着在病原
体上染色，而不附着人体细胞，那么我们是否也能从
染料中发现药物，它只攻击病原体，而不攻击人体细
胞，因此对人体无副作用呢？ （假说）
埃尔利希将这种药物称为“魔术子弹”。寻找“魔术
子弹”成了他一生的梦想。他发明了驱梅特效药“606”
胂凡纳明及其改进剂“914” 。1908年因在免疫学的贡
lliiggaanndd
Active Target
selective EPR
Physicochemical Target
靶向制剂
EPR Tumor
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
体内作用机制不同，分以下几种：
� 被动靶向
由于载体的粒径、表面性质不同，使药物在体内 特定靶点或部位富集。不含有配体、抗体。
� 物理化学靶向 设计特定的载体材料和结构，在某些物理化学条
件下释放药物。 物理化学条件---体外控制型 含铁的磁性载体，外加磁场 物理化学条件---体内微环境，体内感应型 pH敏感性载体，肿瘤组织
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
含铁的磁性载体
靶向制剂
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靶向制剂的结构及分类
一、药物大分子共价结合物 药物--功能分子--载体 PEG--紫杉醇 抗肿瘤毒素---单克隆抗体
静脉注射的普通纳米粒载体，与补体蛋白或调理
素分子作用，很容易被网状内皮系统捕捉并清除。
表面修饰了PEG，具有长循环作用。同时由于肿瘤
组织血管内皮细胞间隙大，粒径小于100nm的粒子
容易渗出而滞留在肿瘤组织中（EPR效应，enhanced
permeability and retention）。
靶向制剂
粒径大小 表面性质
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的体内作用机制和分类
根据体内作用的靶标不同，分为一、二、三级靶向。 一级靶向 以特定器官和组织为靶标 二级靶向 以特定细胞为靶标输送药物的制剂。
肝脏，肝实质细胞，肝库弗氏细胞 三级靶向 以细胞内特定部位或细胞器为靶标输
送药物的制剂。线粒体靶向
智能药物载体（smart carrier）:载体能自动完成检
靶向制剂
胡海燕
背景介绍
死亡率最高的十大癌症
� 肺癌 � 胃癌 � 乳腺癌 � 结肠直肠肛门癌 � 肝癌
� 食管癌 � 脑癌 � 宫颈癌 � 膀胱癌 � 卵巢癌
测、识别、释放药物的过程，攻击体内疾病目标，
达到精确制导的效果。
靶向制剂
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靶向制剂的体内作用机制和分类
体内作用机制不同
Microemulsion
Nanoparticles Passive Target
LLipipoossoommeess Modification
PPEEGG aannttiibbooddyy
制剂材料/ 结构设计
分子靶向性
靶向制剂
胡海燕
概述
不管哪种途径，靶向制剂的治疗效果取决于 1. 药物本身的药理活性 2. 在靶位的积累量 3. 在靶位的滞留时间
靶向制剂
如何提高靶位的 积累量和滞留时
间？
胡海燕
概述
微粒给药系统中血液循环中的命运
� 单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞 � 血浆蛋白的结合 � 酶的降解
� 氢键个数
当分子形成的氢键总数低于8时，细胞膜对其扩散无限制 作用。
末端酰胺基形成4个氢键 分子内酰胺基、伯氨基、羟基形成3个氢键 羟基形成2个氢键 酯键、羰基形成1个氢键
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
� 增加脂溶性没有达到脑靶向的失败原因
1.增加脂溶 性，药物在血浆中清除过快，导致药物AUC 很低，尽管有很高的BBB穿透性，但入脑量很低。
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的结构及分类
Chemical delivery system (CDS)设计思路（磷酸酯）：
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的优化
• 靶向功能基团的优化 EPR效应（在血管疏漏部位有所富集)非特异性的。
常常在炎症或毛细管末端富集。须主动靶向设计。 以药物-抗体复合物为例 T-MD1(特异性强),针对的靶标是肿瘤细胞表面的
HER2受体，在乳腺癌细胞上表达非常高。 注意靶向基团的密度和表面性质。
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂的优化
• 载药和释药功能的优化 颗粒型靶向制剂，包封率和稳定性最重要的内容。 更多的药物被包裹；在体内运输过程中药物不会
泄漏。但是到达靶组织后能全部释放。两者之间不 易控制。
T-MD1的药效部分美坦辛，细胞毒性是普通化疗 药的100-10000倍之间。多年前被放弃。连接上抗体 后，由于巨大的毒性，只要少量的分子就能产生作 用。
如何实现？通过对体内吸收、分布、代谢、清除过
程的设计和调控，实现药物在肿瘤的富集和释放。
靶向制剂
胡海燕
概述
� 靶向制剂的定义
能选择性地将药物定位或富集在靶组靶器官、 靶细胞或细胞内结构的药物载体系统。也称为 靶向药物输送系统（targeted drug delivery system）
药物
无分子 靶向性
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壳聚糖N-乙酰化对肾脏靶向的影响
壳聚糖
靶向制剂
N-乙酰化的羟乙基壳聚糖(HECs)
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壳聚糖N-乙酰化对肾脏靶向的影响
表1 制备三种不同N-乙酰化的HECs
靶向制剂
胡海燕
壳聚糖N-乙酰化对肾脏靶向的影响
靶向制剂
图1 不同N-乙酰化的HECs的1HNMR图谱
胡海燕
壳聚糖N-乙酰化对肾脏靶向的影响
同细菌的工具。Ehrlich于1887年证明了亚甲基蓝可使活
神经细胞着色但不影响邻近的组织，同样地它能使某
些细菌着色而对其它细菌无影响。
靶向制剂
胡海燕
靶向制剂
胡海燕
P·艾利希（Paul Ehrlich，1854-1915）
基于染料对某些细菌或组织的选择性，艾利希
（Ehrlich）得出天才的见解----使用恰当的染料来治疗
热潮。P·艾利希（Paul Ehrlich，1854-1915）是化学疗
法的最热情的探索者和先驱。虽然他所作的研究工作
可以追溯到19世纪70年代，但他所作的主要成就是在
20世纪。
当时已经发明了细菌染色的技术。甲基紫、铬酸、
洋红和苏木精。。。。各种不同的染色法在细菌学家
和组织学家中间迅速地发展起来了。染料作为辨别不
①血浆清除率和尿液排出率实验
图2 正常昆明小鼠静脉注射不同程度的N-乙酰化HECs实验
靶向制剂
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壳聚糖N-乙酰化对肾脏靶向的影响
靶向制剂
将其与药物连接，有肾靶向作用。
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靶向制剂的结构及分类
二、颗粒型靶向载体系统 以非共价作用自组装形成的载体结构 粒径一般控制在几百纳米或100 nm以下，也称纳 米靶向制剂。
靶向制剂
胡海燕
有兴趣查一下这三个药。
靶向制剂
胡海燕
概述
� 传统的肿瘤药物治疗
药物全身分布，仅少量随机到达肿瘤组织。要
提高肿瘤组织的药物浓度，必须提高全身给药剂 量，使药物的毒副作用增加。
� 靶向药物治疗
通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点 识别，特异性地作用于肿瘤部位发挥杀伤效果，同 时避免药物作用于其它组织产生的毒副作用。
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靶向制剂的体内作用机制和分类
� 主动靶向 药物载体能对靶组织产生分子特异性相互作用。
导弹一样主动寻找目标，将药物运送到靶组织。 配体—靶组织标记蛋白上的受体 抗体—抗原 酶响应—不同器官组织细胞酶的特异性，诱导药
物释放。
靶向制剂
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靶向制剂的体内作用机制和分类
酶的特异性是指酶对底物的选择性：
第二十章 靶向制剂
中山大学药学院 胡海燕 Phone: 39943118 Address: Room120, SPS Building
Email: lsshhy@
靶向制剂
胡海燕
主要内容
• 概述 • 靶向制剂的体内作用机制和分类 • 靶向制剂的结构和分类 • 靶向制剂的优化 • 靶向制剂的评价 • 举例
� 绝对特异性 只作用于特定结构的底物，生成
一种特定结构的产物。如淀粉酶只作用淀粉
� 相对特异性酶 可作用于一类化合物或一种化
学键。例如磷酸酶可作用于所有含磷酸酯键的
化合物
� 立体异构特异性 仅作用于立体异构体中的一
种。例如L-乳酸脱氢酶只作用于L-乳酸，而对
D-乳酸不起催化作用。
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靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂
胡海燕
概述
• 概念（Targeted drug delivery system） 起始于诺贝尔医学得主Paul Ehrlich 提出的魔弹
（magic bullet）构想。
靶向制剂
胡海燕
P·艾利希（Paul Ehrlich，1854-1915）
19世纪末叶出现了一股寻找具有药用价值化学品的
靶向制剂
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微粒系统被网状内皮系统捕捉
C3b Fc
吞噬细胞表面有Fc受体、C3b受体
(2)吞噬细胞趋向并 粘附微粒