胰岛2细胞功能评估方法及临床应用郭静霞)!任巧华)!王战建’#)+石家庄市第一医院内分泌科&河北石家庄"%""))%’+河北医科大学第三医院内分泌科&河北石家庄"%""%)$关键词*糖尿病&胰岛素&葡糖耐量试验&!肽中图分类号*3%B*+)文献标识码*2文章编号*)""(=%B#M"’""*#"8="(%#="’!!胰岛2细胞功能是指胰岛素脉冲样分泌以及对各种刺激物引起的胰岛素释放或分泌反应以及分泌其他多肽的能力,检测胰岛2细胞功能有很多方法&包括胰岛素脉冲样分泌模式的检测和胰岛2细胞分泌刺激试验#葡萄糖刺激试验和非葡萄糖刺激试验$,葡萄糖刺激试验主要有高葡萄糖钳夹技术-静脉葡萄糖耐量试验#6.<;;$结合数学模型分析技术以及临床常用的口服葡萄糖耐量试验#a<;;$等%非糖刺激试验主要有精氨酸试验及胰升糖素试验,另外&还可通过分析胰岛2细胞分泌的其他肽类来判断其功能&如!肽-胰岛素原#/6$-胰淀素等()),在糖尿病的不同阶段胰岛2细胞功能有其不同特点&选择不同的测定方法对于评估不同阶段糖尿病胰岛2细胞功能有着重要意义,H!胰岛#细胞功能评价方法H I H!胰岛素脉冲式分泌!可分为快速脉冲分泌波动#E V J H Q:F J G D H C F J J Q:F D9$及慢速分泌波动#V J:X Q[F V ID H C F J J Q:F D9$,胰岛素脉冲分泌与胰岛2细胞内在的生物学机制有关&可提高胰岛素的生物学效应,此两种脉冲分泌的胰岛素量约占一日胰岛素总分泌量的*"?,体内试验往往采用持续小肠营养-静脉输注葡萄糖或混合餐给予机体一定的能量负荷&每)"!#"分钟从外周静脉置管或门静脉置管取血)次&测定相应时刻的血糖-胰岛素-!肽浓度&连续观察)B!(B小时&得到上述#项指标的动态变化曲线,门静脉取血法能够直接观测到肝前胰岛素分泌情况&具有很高的精确性&然而由于较大的创伤性仅限于动物试验&极少在人体应用,糖尿病患者及其高风险人群中胰岛素脉冲式分泌异常的出现常早于)相胰岛素分泌异常&故可用于检出糖尿病易感者潜在的2细胞功能缺陷&亦可用于观察糖尿病患者2细胞功能的变化及治疗后功能的变化(’&#),H I J!胰岛2细胞在葡萄糖刺激下反映胰岛素分泌功能的主要方法H I J I H!高葡萄糖钳夹技术#R O E G X K J O C G I F CC J Q I E$!通过输注外源性葡萄糖&使血糖快速升高并维持在相对平稳的高糖水平&以刺激内源性胰岛素分泌&正常人可观察到胰岛素双相分泌((),H I J I J!静脉注射葡萄糖耐量试验!一次性静脉注射葡萄糖"+%K’\K#标准体质量$&在注射后#小时内观察血糖和胰岛素的变化&正常人可观察到胰岛素双相分泌,上述两种方法在糖尿病患者前期或早期糖尿病患者可见到胰岛素)相分泌消失&甚至更早期在糖耐量正常阶段已可发生变化&故可发现潜在的2细胞功能减退&上述两种方法中以高糖钳夹技术更为精确(%),H I J I K!口服葡萄糖耐量试验联合胰岛素释放试验!这是临床常用的了解患者的糖耐量情况和胰岛功能的方法&用于诊断糖尿病并指导临床用药,H I K!用于评估胰岛2细胞功能的指数H I K I H!早期胰岛素分泌指数!为糖负荷后#"分钟胰岛素和血糖净增值的比值#76#"’7<#"$&通常代表胰岛素)相分泌&以胰岛素曲线下面积#2N!$代表’相分泌,在糖尿病前期阶段76#"’7<#"已显著下降(8)&该指数可较好地反映早期胰岛素分泌功能(*),H I K I J!稳态模型胰岛素分泌指数#,D I Q=2$!计算公式" ,D I Q=2@’"e>617’>/<_#%#>617为空腹胰岛素&>/<为空腹血糖$&在胰岛2细胞功能评估中可同时调整胰岛素敏感性影响而使结果更接近于真实情况,因此在临床工作中得以广泛应用&尤其值得称道的是在著名的英国前瞻性糖尿病研究#N d/07$中用来评估’型糖尿病胰岛2细胞功能的方法就是,D I Q=2,因为胰岛2细胞衰竭在葡萄糖负荷下才能充分暴露&而空腹状态只能部分地反映胰岛2细胞功能&因此该公式的缺点是容易高估胰岛2细胞功能&在使用中需予以注意(B),该公式仅涉及>617及>/<水平&只需取)次空腹值&就能对胰岛素分泌情况作出大致的估计,另外一个涉及胰岛素敏感性的指数为胰岛素抵抗指数#,D I Q=63$&计算公式" ,D I Q=63@>/<c>617’’’+%&其在细胞功能评估中可同时考虑胰岛素敏感性的影响&使结果更接近于实际($),H I K I K!胰岛2细胞功能指数#I D[F]F G[Y G:QC G J J]V9C:F D9 F9[G b&^-!6$!计算公式"^-!6@#>617e>/<$’#/<’R c /<)R_’>/<$&/<’R为糖负荷后’小时血糖&/<)R为糖负荷后)小时血糖&如将>/<设定为#+%I I D J’5&则^-!6@ #>617e>/<$’#/<’R c/<)R_*$,^-!6能解释约’"?的血糖2N!的变化%^-!6与,D I Q=63-,D I Q=2-76#"’7<#"-糖负荷后8"分钟胰岛素和血糖净增值的比值#768"’7<8"$之中任意一个胰岛素分泌指数结合后&能解释血糖2N!的变化约#"?%而新的胰岛素分泌指数^-!6对血糖水平的贡献与,D I Q=63-,D I Q=2-76#"’7<#"-768"’7<8"等诸多胰岛素分泌指数对血糖变化贡献的总和相当,前瞻性研究资料显示在皮马#/F I Q$印第安糖耐量异常#6<;$人群中& ,D I Q=63和^-!6能预测糖尿病的发生&但,D I Q=2不能有效地预测糖尿病的发生,在我国大庆研究资料分析中&,D I Q=2预测糖尿病发生的能力也不如^-!6,上述结果提示&如仅用,D I Q=2评估胰岛素抵抗程度则对其结果的解释要十分慎重()"),H I L!胰岛2细胞在葡萄糖以外因素刺激下分泌胰岛素的功能H I L I H!精氨酸刺激试验!用于评估糖尿病患者残存的2细胞功能())),静脉快速注射精氨酸仅诱发胰岛素)相分泌&而!#%(!*临床荟萃+!’""*年#月’"日第’’卷第8期!!J F9F C Q J>D C V H&^Q X C R’"&’""*&.D J’’&1D+8静脉滴注可诱发胰岛素双相反应,胰岛素)相分泌是精氨酸刺激后短时间内出现的一个胰岛素快速分泌阶段&将胰岛细胞储存的胰岛素释放入血&血液中胰岛素浓度快速升高并快速下降&反映的是胰岛2细胞的分泌能力,胰岛素’相分泌是精氨酸刺激后增加胰岛素合成并缓慢释放入血&反映胰岛2细胞合成分泌能力()’),葡萄糖代谢异常的早期阶段&细胞膜葡萄糖转运系统发生下降调节效应&对胰岛素敏感性降低&非糖物质精氨酸因作用于2细胞的不同位点仍可保留对它的反应&而且在糖尿病高糖状态下表达能力增强,精氨酸刺激有反应表明机体尚存在一定数量的2细胞&可继续分泌胰岛素%如果精氨酸刺激无反应&则机体2细胞功能已衰竭,需要注意的是&这种方法评估的胰岛2细胞功能与葡萄糖刺激的2细胞功能可能完全不同&即对葡萄糖刺激很差的人在精氨酸刺激后仍有良好的反应,精氨酸刺激后的胰岛素)相分泌与高糖钳夹的胰岛素)相分泌相关性较好&目前在临床上广泛应用()#),H I L I J!胰升糖素刺激试验!意义同精氨酸刺激试验&常用于)型糖尿病胰岛2细胞功能评估,方法是静脉注射)I K胰高糖素&测定"&)%&#"&8"&$"和)’"分钟!肽或胰岛素水平&胰高糖素刺激后胰岛素或!肽分泌明显增加的患者可能对磺脲类药物刺激无反应&因此本试验不能准确的测定后者是否有效,血糖浓度是调节胰高糖素分泌的重要因素&抑制及兴奋胰高糖素分泌的临界血糖值为B+#I I D J’5及’+BI I D J’5,胰岛素和胰高糖素在维持葡萄糖平衡中具有重要的协同作用&正常情况下胰岛素作用占优势&胰岛素分泌相对或绝对不足时&胰高糖素作用加强并作用于胰岛2细胞()(),胰高糖素刺激的快速胰岛素反应受空腹血糖的影响&适宜空腹血糖#+%!’"I I D J’5&血糖水平较高者不适宜该试验,糖尿病患者刺激后血糖升高幅度高于正常人()%),H I L I K!非胰岛素肽类与2细胞功能!2细胞除了分泌胰岛素外&还同时分泌胰岛素原-!肽及胰淀粉样多肽,可根据这些物质的变化来评价2细胞功能,临床常用的方法是测定空腹及刺激后!肽及胰岛素原的变化,用!肽值评估2细胞功能常用于以胰岛素治疗的糖尿病患者&其值不受外源性胰岛素影响,因胰岛素与!肽以等克分子数释放入血&从门静脉入肝后&胰岛素的一部分被肝摄取&其量不定&而!肽则甚少被肝摄取&故外周血中!肽较稳定-全面地反映2细胞分泌胰岛素功能,胰岛素原或其与胰岛素比值#/6’6$在糖耐量异常者-糖尿病患者-糖尿病患者一级亲属中均可出现上升,故可用于不同糖调节状态人群的2细胞功能评估(8),J!#细胞功能评价的临床应用各种2细胞功能检测方法各有其特点&选择合适的方法是较正确地评估2细胞功能的前提,国内外研究显示&胰岛素脉冲样分泌的测定-高葡萄糖钳夹技术是评估2细胞功能敏感性最高的试验&其他试验的敏感性由高到低依次为6.<;;-a<;;-精氨酸试验-胰高血糖素试验,在糖调节尚处于正常阶段的糖尿病高危人群中可用高葡萄糖钳夹试验-6.<;;等敏感性较高的糖负荷试验以发现潜在的2细胞功能损害&甚至可进行胰岛素脉冲样分泌的检测,在糖尿病的发生发展过程中&胰岛素脉冲式分泌异常的出现可早于糖刺激的)相胰岛素分泌异常,对于临床上已表现为糖尿病患者前期可用a<;;#计算早期胰岛素分泌指数*6#"’*<#"$-/6或/6’6&临床糖尿病患者可用精氨酸和胰高血糖素试验,当一种功能测定的方法不足以反映2细胞功能全貌时&可依据研究的目的联合多种试验&如高糖钳夹c精氨酸刺激试验或胰高血糖素样肽)#<5/=)$刺激试验&6.<;;c胰高血糖素试验&a<;;c精氨酸试验等,由于各种2细胞功能试验方法在检测2细胞功能损伤的敏感性方面存在差异&故在糖代谢异常的不同临床阶段&并不是所有的试验方法均会得到与病程一致的结果,当方法选用不当时&常会造成高估或低估,同时胰岛素分泌功能与胰岛素敏感性亦相关&血糖的稳态主要依赖于胰岛素分泌及胰岛素敏感性的协同处置能力&约%"?!*"?糖尿病患者同时存在胰岛素抵抗与胰岛2细胞功能障碍&部分个体以前者为主&部分以后者为主&亦可见两者均显著异常,因此&在判断糖尿病患者病理生理功能状况及选择治疗方案&不要忽略两者对血糖处置能力的内在联系,改善胰岛素敏感性则可降低对胰岛素的需求量&从而减轻胰岛素的高分泌负荷&间接保护了胰岛功能,增加胰岛素量#内源性或外源性$有利于在较短时间内控制血糖&从而减轻了葡萄糖毒性作用&并改善胰岛素敏感性,因此&合理方案的选择&有助于胰岛素敏感性及胰岛素分泌之间良好调节的恢复&从而改善糖代谢异常&甚至逆转病情的发展(8),参考文献!())!贾伟平+胰岛2细胞功能试验从临床研究到应用(T)+国外医学内分泌学分册&’""%&’%##$")88=)8B+(’)!/D X\H G91+;R G F9L F L D X G K V J Q:F D9D]E V J H Q:F J G F9H V J F9H G C X G:F D9 (T)+0F Q Y G:D J D K F Q&’""’&(%#’$"#=’"+(#)!于浩泳&贾伟平&包玉倩&等+胰岛素慢速脉冲分泌波动检测技术的建立及临床应用(T)+中华内分泌代谢杂志&’""%&’)#($"’"’=’"%+(()!朱敏&贾伟平&包玉倩&等+高葡萄糖钳夹技术的建立(T)+中华糖尿病杂志&’""(&)’#’$"’#=’*+(%)!洪洁&顾卫琼&张翼飞&等+肥胖和非肥胖’型糖尿病患者胰岛素敏感性和2细胞功能的研究(T)+中国糖尿病杂志&’""#&))#)$"$%=$$+(8)!贾伟平&项坤三+胰岛2细胞功能评估从基础到临床(T)+中华内分泌代谢杂志&’""%&’)##$")$$=’")+(*)!0G J/+5D H HD]G Q X J O F9H V J F9H G C X G:F D9J G Q[H:D E D H:E X Q9[F Q J R O E G X K J O C G I F Q(T)+0F Q Y G:D J D K F Q&’""#&###(8$"^’=^B+(B)!2Y H3+N E[Q:G D9:R G[F Q K9D H F H D]<,[G]F C F G9C O F9Q[V J:H(T)+4V X T49[D C X F9D J&’""#&)(B#%$"7#=7B+($)!陈家伦+循证医学对糖尿病诊断的贡献及目前存在的分歧(T)+中华内分泌代谢杂志&’""#&)$#)$")=(+()")!李光伟+对胰岛2细胞功能评估的再认识(T)+国外医学内分泌学分册&’""%&’%##$")8(=)8*+()))!马晓静&吴松华&项坤三&等+精氨酸刺激试验在不同糖代谢状态人群中的临床应用(T)+中华内分泌代谢杂志&’""%&’)##$"’)%=’)B+()’)!李光伟+少些完美多些自由临床及科研工作中胰岛2细胞功能评估的困难与对策(T)+中华内分泌代谢杂志&’""#&)$#)$"%=*+()#)!王玉磷&刘泽林&吴炎&等+胰高糖素刺激试验在’型糖尿病患者中的应用价值(T)+中华实用内科杂志&’""(&’(#’$"$%=$8+ ()()!S Q X[Sd&-D J K F Q90!&^C\9F K R:-&G:Q J+0F I F9F H R G[2C G J JH G C X G:D X O F9E Q:F G9:Z F:R9D9F9H V J F9=[G E G9[G9:[F Q Y G:G HI G J J F:V H(T)+T!J F969L G H:&)$B(&*(#)$")#)B=)#’B+()%)!1F G J H G9T,&<Q J H K Q X[40&^D J[X V E2&G:Q J+3G K V J Q:F D9D]Y G:Q=C G J JI Q H H Y O RD X I D9G H Q9[K X D Z:R]Q C:D X H(T)+0F Q Y G:G H&’"")&%"#7V E E J$"7’%=7’$+收稿日期"’""8=))="8!修回日期"’""8=))="$!编辑"李玉丁!(%(!*临床荟萃+!’""*年#月’"日第’’卷第8期!!J F9F C Q J>D C V H&^Q X C R’"&’""*&.D J’’&1D+8。