毕业论文开题报告题目：活泼亚甲基烃基化学生姓名：李赞学号：Z100102318专业：制药工程指导教师：冯娟2014年3月23日１文献综述1.1机械化学简介机械化学（mechanochemistry)亦成为机械力化学，专门研究物体在高能机械力作用下发生的物理化学变化。
其中机械力既可以是粉碎和磨细固体过程中的冲击，剪切摩擦，压缩，和研磨作用力，也可以是液体和气体的冲击波产生的压力，还可以是一般的压力和摩擦力等。
机械化学涉及无机化学，有机化学，表面化学，固体化学，结构化学，合成化学，机械力学，矿物加工，及材料科学等多学科的交叉，是一门新兴的边缘学科。
［1］早在公元前四世纪，就有研究者在铜质容器中研磨朱砂和乙酸得到萊元素，1820年,Michael Faraday开展了机械化学实验，在研钵中将AgCl与Zn、Cu、Sn或Fe进行研磨还原生成Ag⑴。
随后Carey Lea的研究工作表明机械化学反应更利于亲齒化物和银齒化物分解成对应的Hg和Ag元素,而不是使之焰化或升华[2]。
这项工作被看作是机械化学真正成为独立的化学子学科的转折点。
德国物理化学家Wilhdm Ostwald基于不同的能量输入方式将化学分类为四个子学科:热化学,电化学,光化学,机械化学。
根据电磁光谱原理,几乎所有种类的能量都能够用于激发化学反应或用于加热反应混合物,传统加热及微波照射下的逆向加热是激发控制反应进行最常用的两种方法。
除此之外其他方法还包括电化学法,光化学法(光照),超声法,机械化学法(摩擦,碰撞)。
国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)将机械化学定义为由直接吸收机械能而促使的化学反应。
在历史上,基于溶液进行反应一直作为一种默认的化学方法,机械化学法用于化学合成仅仅只是一种辅助的方式。
20世纪80至90年代,分子机械化学得到显著发展,尤其是机械化学用于制备共晶体[3】。
于此同时,机械化学开始应用于共价有机合成反应中[4]。
随着医药化工行业的迅猛发展,大量的有机溶剂被耗费,随之在其生产、纯化和循环利用过程中所产生的环境问题,危害性及能源消耗等问题,导致我们对溶剂的依赖似乎越来越不可持续。
制药工业所使用的化学品中85%是溶剂,即使对其进行回收套用,回收率通常也只有50%-80%[5]。
无溶剂反应避免了由于使用溶剂所带来的危险性、毒害性和增加成本等缺点,成为近年来研究热点之一。
步A21世纪以来,人们将机械化学技术成功地运用于多种类型的无溶剂有机反应中(如:Aldol反应,Knoevenagel缩合反应,Wittig反应,Michael加成反应等),在一次次实践证明后,人们越来越清楚,机械化学技术在不断拓宽类型的合成反应中是有效的,甚至是有利的。
相信在不久的将来,机械化学技术会成为有机合成反应中的主流技术。
1.2机械化学反应的方式与历程在传统的化学合成中,能量分散和化学物质的传递工作由溶剂的活动来承担,在无溶剂的条件下固体化合物之间进行化学反应时,物质和能量的传递将受到阻碍。
然而机械研磨条件下的无溶剂反应过程中,各物质之间能够得到有效地混合,底物分子由于受到机械冲击力或受分子间碰撞产生的摩擦力作用而粉碎细化,更大程度地增大反应物的接触面,使固体化合物或固化试剂之间能够有效进行反应机械化学反应以手工研磨和球磨两种形式进行。
手工研磨能引发一系列不需要克服高能呈的反应。
球磨反应一般用于引发需要更高能量或者较长反应时间的反应。
机械力的作用会导致反应物晶格松她与结构裂解,激发出高能电子和等离子体,使固体物质的热化学反应温度降低,反应速率加快。
反应过程中温度和压力的变化也会改善底物反应活性,从而提高反应速率。
机械力促进下的无溶剂化学反应一般经过扩散、反应、成核、生长几个阶段[7]。
和溶液中的反应一样,机械力促进下的无溶剂反应同样起始于底物分子间的扩散接触,而后发生化学反应,生成产物分子。
生成的产物分散在母体反应物中,当产物集聚到一定量时才成为晶核,并慢慢长大,成为独立的晶相。
以二组分反应为例,固相底物A与B进行化学反应生成C的反应历程如Scheme1-1所示,两个反应物分子A与B首先进行接触扩散,接着相互发生化学反应生成产物C。
1.3机械球磨技术在有机合成中的应用1.4活泼亚甲基的烃基化反应亚甲基（-CH 2-）上连有吸电子基团（如丙二酸二酯、丙二腈、乙酰乙酸/甲乙酯、氰基乙酸乙酯、苯乙腈等），使亚甲基上的氢原子的活性增大，容易被碱夺取氢而生成碳负离子与卤代烃等发生取代反应，这类亚甲基称为活泼亚甲基。
丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯及其衍生物通过烃基化反应能够改变碳链骨架，在有机合成工业得到广泛应用。
强碱法2-溴丙烷与丙二酸二乙酯反应得到2-异丙基丙二酸二乙酯，广泛用作合成卷烟用香料茄酮(Solanone)的重要中间体[1,2]；溴代异辛烷与丙二酸二乙酯反应生成2-(2-乙基己基)丙二酸二乙酯，再经过水解、脱羧等反应得到名贵香料4-乙基辛酸（图3.1）[3]。
OHO Br+O OOO C 2H 5ONaO OOO1) NaOH/H 2O2) H +3)图3.14-乙基辛酸的合成苄基丙二酸二乙酯是一种重要的化工中间体，广泛用于合成L-苯丙氨酸[31]、苯丙氨酸氮芥[32]等氨基酸类抗癌药物、新型保健型甜味剂阿斯巴甜[33,34]、降血糖药物米格列奈钙[35]、那格列奈等药物[36]、茚酮类化合物[37]、矿物浮选剂[38-40]。
文献[31]以乙醇钠为碱，苄基氯和丙二酸二乙酯反应得到苄基丙二酸二乙酯，收率85%（图3.8）。
但是，乙醇钠容易引起二烃基化等副反应，导致产品收率较低。
CH 2Cl +CH 2CO 2C 2H 5CO 2C 2H 5C 2H 5ONa rt, overnightCH 2CH CO 2C 2H 5CO 2C 2H 572%图3.8醇钠法合成苄基丙二酸二乙酯2-十三酮是名贵香料，天然存在于植物中，广泛用于调配各种食用香精；还是合成临床广泛使用的抗菌药物新鱼腥草素钠的原料[46]及新化合物的合成[47]。
文献[46]以乙酰乙酸乙酯和正溴癸烷为原料，在乙醇钠作用下经过烃基化、水解、脱羧三步反应合成了2-正癸基乙酰乙酸乙酯，收率75%（图3.13）。
文献[49]采用烯烃氧化方法合成了2-十二酮，但产品收率低，产物复杂，分离精制困难。
OOOO+BrC 2H 5ONaOOO 1) OH -2) H +3)图3.132-十三酮的合成弱碱法2-烯丙基丙二酸二乙酯是丙二酸二乙酯的一个重要衍生物，由于其分子结构中含有烯烃双键，具有较好的反应性，广泛用于药物[21]、香料[22]等合成。
文献[23,24]以K 2CO 3为碱合成了2-烯丙基丙二酸二乙酯，收率64%（图3.6）。
C 2H 5O C CH 2O C O OC 2H 5+C 2H 5O C CH O C OOC 2H 5CH 2CH CH 2CH CH 2BrCH 2K 2CO 3DMSO64%图3.62-烯丙基丙二酸二乙酯的合成相转移催化法是一种效果很好的有机合成新方法，尤其是在无水的化学溶剂中使用固体碱同时加入固-液相转移催化剂，既可以加快反应速度又可以避免酯类的皂化。
文献[41,42]采用K 2CO 3/Bu 4N+Br-体系，在甲苯中回流反应合成了苄基丙二酸二乙酯（图3.9）。
文献[43]则在K 2CO 3/PTC 体系同时加入辅助催化剂钴(Co)，在甲苯中120℃下回流反应，完成了系列活泼亚甲基化合物的烃基化反应（图3.10）。
但是，相转移催化法往往反应温度较高，容易引起二烃基化副反应。
CH 2Cl +CH 2CO 2C 2H 5CO 2C 2H 5K 2CO 3/Bu 4N +Br -CH 2CHCO 2C 2H 5CO 2C 2H 572%图3.9相转移催化法合成苄基丙二酸二乙酯CH 2Cl +CH 2CO 2C 2H 5CO 2C 2H 5K 2CO 3/toluen CH 2CHCO 2C 2H 5CO 2C 2H 5Co/PTC图3.10Co+PTC 催化法合成苄基丙二酸二乙酯在碱的作用下，醛与活泼亚甲基发生缩合反应生成烯烃，再经过加氢还原反应以高产率得到活泼亚甲基化合物的单取代产物。
但是，这种方法工艺路线长，生产成本高。
文献[44]以哌啶为碱，苯甲醛和丙二酸二乙酯在甲苯中回流反应得到苄亚甲基丙二酸二乙酯，加氢还原以后得到高纯苄基丙二酸二乙酯（图3.11）；文献[45]以三氧化二铝为固体碱，己醛和乙酰乙酸乙酯在乙醇中回流条件下发生缩合反应，缩合产物在Pd/C 催化下加氢还原，得到减肥药奥利司他中间体2-正己基乙酰乙酸乙酯（图3.12）。
C +CH 2CO 2C 2H 5CO 2C 2H 5CH CCO 2C 2H 5CO 2C 2H 5OH Piperidine/TolueneH 2/ToluenePd/C CH 2CHCO 2C 2H 5CO 2C 2H 5reflux图3.11苯甲醛法合成苄基丙二酸二乙酯OO O+HOKF/Al 2O 3OOOH 2O O O图3.122-正己基乙酰乙酸乙酯烯烃烃基化法为了克服乙醇钠法副反应多的缺点，文献[61]开发了烯烃氧化-加成法合成2-正己基乙酰乙酸乙酯新方法，收率为75%（图3.18）。
但是，在醋酸钴催化下烯烃的氧化反应产物复杂，增加了2-正己基乙酰乙酸乙酯分离精制的困难。
OOO+OO OCo(Ac)2图3.18烯烃法合成2-正己基乙酰乙酸乙酯微博辅助法除此之外，文献[68]在离子液体中完成了丙二酸二乙酯和乙酰乙酸乙酯的烃基化反应，但是离子液体制备技术复杂且价格昂贵，极大限制了其在有机合成中的应用。
文献[69]以K 2CO 3为碱，采用微波辐射法在无溶剂条件下合成了2-乙基乙酰乙酸乙酯，反应速率大大提高，收率高达94%（图3.23），但是受技术条件限制，微波辐射法还无法用于大规模生产。
+K 2CO 3/microwave 30min, 140o C 94%solvent-freeCH 3C O CH 2C OOC 2H 5CH 3CH 2ICH 3C O CH C OOC 2H 5CH 2CH 3图3.23微波辐射法合成2-乙基乙酰乙酸乙酯由文献可以看出，活泼亚甲基化合物与卤代烃的烃基化反应是延长碳链的重要方法，也是最简单、最直接的方法。
但是，传统方法使用强碱容易引起Williamson 、Claisen 缩合等副反应，导致产品收率较低，也增加了产品分离精制的困难。
1.6.结论随着对机械化学反应技术的深入研究,其应用范围得到不断的拓广,逐渐成为无溶剂有机反应这个研究领域的一种通用的方法,在有机合成反应中应用越来越广泛。
但是，活泼亚甲基的烃基化反应研究未见报道。
活泼亚甲基化合物的烃基化反应是构成新型化合物的一种重要方法，由于机械化学具有独特的优点，机械化学会成为活泼亚甲基化合物的烃基化反应的重要方法。