附件：四川省医学会科研课题立项申请书课题名称重复经颅磁刺激对以阴性症状为主的精神分裂症患者达到的影响申报单位协作单位课题负责人研究起止年限通讯地址联系电话申报日期课题编号四川省医学会一、研究目的和主要研究内容。
利用多模态磁共振成像（ MRI ）技术研究以阴性症状为主的精神分裂症患者在接受重复经颅磁刺激（rTMS ）前后大脑所发生的改变，从而进一步探究重复经颅磁刺激对精神分裂症阴性症状的起效机制。
研究内容：1.基于患者治疗前后的磁共振的 T1 加权图像和弥散张量图像，分别进行基于体素形态学（ VBM ）的分析和基于纤维束追踪的空间统计（TBSS），以研究以阴性症状为主的精神分裂症患者在接受重复经颅磁刺激治疗前后大脑灰质和白质的结构变化；2.基于患者治疗前后的静息态功能磁共振数据，分别从功能整合及功能分割两个方向进行分析，功能分割主要包括计算分析局部性功能指标，如低频振幅（ ALFF ），局部功能一致性（ ReHo），功能连接密度（ FCD）等；功能分割主要研究患者脑网络的改变，利用主成分分析（ ICA ）和基于种子点的方法进行脑网络分析；3.基于患者治疗前后的任务态功能磁共振数据，研究患者在完成与情绪相关的任务的过程中激活的改变，以及与任务完成情况的相关性；4.基于患者治疗前后及治疗后随访 12 周的临床量表分数，结合结构 - 功能磁共振数据研究重复经颅磁刺激治疗对精神分裂症阴性症状的可能的起效机制，以及相应的适合人群。
二、研究背景和依据（国内外研究现状、发展趋势、必要性、新颖性、创新点、研究意义）。
在 2000 年， Rollnik 等人就进行了经颅磁刺激治疗精神分裂症患者的双盲，交叉研究，该研究共纳入了 12 名精神分裂症患者，每位患者都接受了为期两周的左侧前额叶的 TMS 刺激，然后接受了两周的伪刺激。
最后发现真刺激期间相比于伪刺激存在简易精神病学量表评分的显著性下降。
另一项研究由 Hajak 等人在 2004 年进行的伪刺激控制的实验研究，该研究纳入了 20 名精神分裂症患者，每位精神分裂症患者都接受了为期10 天的左侧背外侧前额叶的重复经颅磁刺激。
疗程结束后，每位患者还接受了单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。
但除了阴性症状和抑郁症状存在显著性下降外，并没有发现神经影像学的改变。
Goyal 等人发现在他们的双盲，伪刺激控制的实验研究中，纳入的 10 名被诊断为精神分裂症的右利手患者均存在阴性症状显著性改善。
Prikryl 等人也在他们的研究中发现了 22 名阴性症状经过抗精神病药物稳定控制后的精神分裂症患者，在经过重复经颅磁刺激后，阴性症状仍有进一步的改善。
进一步Schneider 等人利用10Hz，强度为110%运动阈值的经颅磁刺激精神分裂症患者左侧背外侧前额叶区后，发现除了阴性症状存在显著性下降外，神经认知缺陷出现改善。
除上述研究发现存在明显阴性症状的改善外， Cordes 等人通过对 35 名慢性精神分裂症患者进行10Hz，强度为110%运动阈值的重复经颅磁刺激后，发现病人症状仅存在轻微改善。
而在另外一组纳入了 22 名慢性精神分裂症患者的研究中，在对患者进行高频经颅磁刺激治疗后甚至没有发现存在治疗效应。
Novak 等人在 2006 年也未能通过左侧背外侧前额叶的高频经颅磁刺激，发现接受治疗的 16 名精神分裂症患者存在阴性症状的显著性下降。
尽管有可能该研究仅使用了 90%运动阈值的强度。
国内也有大量学者对重复经颅磁刺激用于治疗精神分裂症阴性症状进行了研究，如甘景梨等人在 2015 年对纳入的 70 例伴有难治性阴性症状的精神分裂症患者进行了 2 周的重复经颅磁刺激治疗后发现，重复经颅磁刺激可以改善精神分裂症患者的难治性阴性症状，尤其是情感迟钝、情绪退缩、被动 /淡漠社交退缩等症状。
王曦等人对从 2013 年 4 月至 2015 年 4 月纳入的 60 名以阴性症状为主的精神分裂症患者进行了10Hz，每天 20 分钟，每周治疗五天，刺激部位为双侧前额叶背外侧区的重复经颅磁刺激治疗，他们也同样发现重复经颅磁刺激可以有效缓解患者的临床症状，改善社会功能。
尽管也有部分研究得到的结果不一致，但总体上显示重复经颅磁刺激治疗确实对改善和恢复精神分裂症患者的阴性症状有一定作用。
而目前国内外对于重复经颅磁刺激治疗起效机制的研究并不多见，如 Jozarni 等人在2016 年的一项关于用 10Hz，刺激部位为双侧背外侧前额叶的重复经颅磁刺激治疗以阴性症状为主的精神分裂症患者的研究中，利用磁共振波普成像技术测量了治疗前后左侧背外侧前额叶区域白质中的谷氨酸和乙酰天冬氨酸浓度的变化，发现真刺激组谷氨酸浓度增加，而假刺激组谷氨酸浓度下降，这可能暗示了重复经颅磁刺激治疗的起效机制。
2016 年 Hasan的等人发表的研究结果显示， 73 名以阴性症状为主的精神分裂症患者经过为期三周，每周 5 天，10Hz，刺激部位为左侧背外侧前额叶的重复经颅磁刺激治疗后，左侧海马，海马旁回和楔前叶的灰质体积增加且与阴性症状量表评分呈显著负相关，从而推断精神分裂症阴性症状可能与左侧海马和楔前叶区域的可塑性变化相关，这些区域的灰质体积改变可能说明了重复经颅磁刺激治疗的起效机制。
综上所述，大部分研究往往仅从一个方面研究重复经颅磁刺激对阴性症状为主的精神分裂症患者大脑的阴性，从而推测阴性症状发作的对应脑区改变或治疗的起效机制。
本研究结合多模态磁共振成像技术，基于 T1 加权成像，弥散张量成像和使用 EPI 序列采集的功能磁共振图像三部分，分别从结构和功能研究重复经颅磁刺激治疗前后与症状改善相关的大脑改变，并结合治疗前后和治疗后12 周内的临床和认知量表的随访，研究哪些指标可以进一步治疗效果。
由于抗精神分裂症药物和电休克治疗（ ECT）等治疗方法通常能较好的控制住患者的阳性症状，但对于患者的阴性症状的改善往往效果并不明显。
重复经颅磁刺激作为无创的新兴治疗手段，目前已有大量研究发现该治疗方法能够较好的控制患者的阴性症状，但仍有部分研究发现了不同的研究结果。
因此本研究希望能通过利用多模态磁共振成像技术综合研究重复经颅磁刺激治疗的起效机制，并尝试探究哪些指标可以预测治疗效果，从而帮助临床医生判断哪些病人适合使用这种方法治疗阴性症状。
三、研究方法、技术路线、计划进度和阶段目标。
研究方法：1. 根据入组和排除标准初步筛选符合要求的患者 40 名，之后采用匹配法将入组的精神分裂症患者分为真刺激组和假刺激组；2.重复经颅磁刺激前，对所有纳入的患者进行临床和认知量表评估及磁共振扫描；3.重复经颅磁刺激治疗（10Hz，110%运动阈值强度，每天 1000 个脉冲，耗时 11 分 40 秒，为期四周，每周周一到周五 5 天）；4.重复经颅磁刺激后，对所有患者进行临床和认知量表评估及磁共振扫描；5.使用 SPM 软件对患者 T1 像进行预处理，然后计算进行基于体素形态学的分析；对采集到的弥散张量图像使用 FSL 工具包进行预处理后进行基于纤维束追踪的空间统计。
对所得到的指标值进行重复测量方差分析以研究重复经颅磁刺激治疗后患者的大脑结构改变；6.使用 SPM 软件分别对患者的任务态和静息态功能磁共振数据进行预处理。
对于任务态数据进行大脑激活分析，对得到的β值进行重复测量方差分析。
而对于静息态数据则从功能分割和功能整合两个角度进行分析，功能分割主要计算局部功能指标，如低频振幅，局部功能一致性，功能连接密度；功能整合主要计算网络和网络属性的差异。
6计划进度：1.2017.03.02-2017.07.05，文献调研；2.2017.07.05-2017.08.05，筛选被试，签署知情同意书；3.2017.08.05-2018.03.02，收集磁共振，量表数据，进行重复经颅磁刺激治疗；4.2018.03.02-2018.04.29，整理和处理数据；5.2018.04.29-2018.08.29，撰写论文，发表结果四、已具备的条件（包括前期研究工作、实验室设备、实验动物和动物实验、信息资料等）。
1.文献调研目前已完成。
确定了入组和排除标准，具体重复经颅磁刺激治疗方案，需要进行评定的临床和认知量表，以及磁共振扫描序列；2.根据入组和排除标准，已初步筛选了部分可以入组的患者；3.医院慢性住院部已引进重复经颅磁刺激治疗设备一台，电子科技大学（清水河校区）磁共振成像中心3T GE 磁共振可以正常投入使用；四、预期目标、成果应用前景、社会效益。
通过多模态磁共振成像技术研究重复经颅磁刺激治疗前后，精神分裂症患者大脑的结构和功能改变，推断哪些指标可能与阴性症状存在一定关系，哪些指标改变可能作为重复经颅磁刺激治疗起效的神经机制，哪些指标可以进一步对治疗效果进行预测。
本研究希望通过上述结论可以帮助临床医生更加方便合理的利用重复经颅磁刺激治疗患者，同样帮助其他研究者可以进一步了解重复经颅磁刺激可能的起效机制。
六、申报单位已经和拟采取的保障措施（人、财、物、管理）及配套条件安排情况。
成都市第四人民医院有专门的科研管理制度，保证科研的人才物的统一协调管理。
科教科有专人就科研的落实情况进行监督。
医院科研管理制度规定，申请经费医院按 1:3 的比例进行资助。
目前医院慢性精神分裂症病人在200 人以上，自购有多台经颅磁刺激仪。
成都市第四人民医院与电子科技大学合作紧密，经电子科大和成都市委编办批准，医院挂牌电子科技大学成都脑科学研究院临床医院。
拥有学校的科研资源。
七、经费预算。
项目单价次* 人总额重复经颅磁刺激4020*4032000治疗费磁共振扫描费2252*4018000八、课题负责人情况表。
姓名段明君性别男出生年月1970.12职称主任医师职务科教科科长最后学历研究生现从事专业精神病与精神卫生学主要业务经历及近两年承担科研课题情况。
近两年科技成果获奖情况（名称、时间、等级）。
国内外学术团体、专业学会、学术期刊等任职情况。
近两年发表的主要论文（题目、刊名、时间）及主要论著。
国内外学习、进修情况。
九、主要业务技术人员及管理人员简况序姓名性别年龄学历职称职务现从事专业所在单位在课题研究中承担的主要工作号125硕士研究常鑫男生在读无无认知神经科学电子科技大学数据采集和计算228博士研究董德波男生在读无无生物医学工程电子科技大学数据采集和计算324硕士研究李相奎男生在读无无生物医学工程电子科技大学数据采集429责任护成都市第四人李诚男大学本科护师士临床护理民医院重复经颅磁刺激治疗与管理56 7 8十、课题参加单位、协作单位及分工。
十一、查新检索摘要。
十二、本单位伦理审查意见。
负责人（签章）年月日十三、本单位学术委员会意见。
负责人（签章）（公章）年月日十四、申报单位意见。