变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控
Cl
Cl
Cl
N O NaOH
Cl
Cl
COONa
NH Cl
三、技术要求
风险分析： ➢ 该类变更的风险更高 ➢ 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可
比性。 研究要求： ➢ 基本等同于新申请 ➢ 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”
进行。
三、技术要求
重要变更之二——缩短生产工艺
➢ 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产
明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
制订风险控制的有效措施
变更研究和风险控制的主体----申请人
三术要求
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；
（2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料；
（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中 间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs）
三、技术要求
起始原料选择-1 起始原料：
用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的 一种原料、中间体或API，API起始物料可以是已上市的商品、 以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是 企业自己生产的物质——ICH指导原则Q7。
三、技术要求
起始原料选择-2 起始原料选择的基本原则：
N CH3
三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
CH2COOH
Cl
Cl
+
NH2 Cl
变更后工艺路线
Cl H N
Cl
CH2COOK
Cl H N
Cl
CH2COONa
O
Cl2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
ClCH2COCl
O CH2Cl
NPh
AlCl3
DMSO/100℃ (if>1%)
HO
O
Cl F
O
OCO2Et
O OH
PCl5 THF
OCO2Et
O
OH
Cl
+
OCO2Et
O OH
O
9
O
10（ 副 产 物 ）
OCO2Et
环氧化反应
O
OH 氟 代 反 应
O
OCO2Et
O OH
13 水解反应
O Cl
11
OH O OH
F
O
倍他米松
OH
O
Cl
OH
O 12（ 终 产 品 中 的 杂 质 ）
➢ 通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件 的改变对原料药质量的潜在影响较小。
➢ 生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的 杂质有更多的机会由精制操作中被除去。
➢ 工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。 ➢ 从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便
了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的 形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于 原料药的生产工艺。
三、技术要求
重要变更之三——变更反应条件和反应参数、变更某一 步或几步反应
➢ 因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行 相应的改变，反应条件和反应参数需要进行相应的调整；
➢ 因革除毒性溶剂、试剂等导致的生产工艺中某一步或几步反
应发生变更。
三、技术要求
例如：不同容量的反应釜，由于釜体传热的不同，需要调整反应条 件，如反应时间、反应温度、搅拌速度、搅拌方式。
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、 晶型、粒度等）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验 证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。
原料药生产工艺变更的技术要 求及案例分析
主要内容
一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析 五、小结
一、前言
一、前言
1、原料药生产工艺变更的重要性
➢ 原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原 料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！
➢ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。
➢ 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢ 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ➢ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ➢ “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
O OH O
OH OH O
N
OMe
Et2BOMe
N
OMe
NaBH4
F
F
该步反应系立体选择性反应，需超低温（-78℃）来控制产品的光学 纯度。
反应釜由100L变为500L，需考察能否达到所需的低温，反应时间和 搅拌速度需要进行哪些调整，是否会对终产品的CQA光学纯度产生影 响。
三、技术要求
风险分析
➢ 变更的风险较高 ➢ 可能会对原料药CQAs产生重要影响
➢ 购买其他公司按化工产品生产的中间体
原工艺：
A
R1
R3
R4
Step1 精制
R1
Step2
R3
R2
C
R1
R3
R4
Step6 F
Step3 Step5
D Step4
E
变更工艺后，以E或F为起始原料经1-2步反应生成API。
三、技术要求
风险分析：
➢ 变更的风险更高 ➢ 变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品
三、技术要求
关键工艺参数的界定
➢ 关键工艺参数的指定是基于风险的考虑，通过质量风险分析 来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键 工艺参数。
➢ 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响，且具有较 大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺 参数；
➢ 如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证 实的可接受范围（PRA）接近，则可能被界定为关键工艺参数。
1.02
1.69
三、技术要求
起始原料的具体要求
对于变更后工艺路线过短、或起始原料结构复杂的情况， 起始原料的具体要： （1）原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商； （2）应根据相关法规和指导原则的要求对供应商进行严格的供 应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的生 产工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起 始原料。应提供供应商审计报告；
三、技术要求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂 质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析， 并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量 进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作， 有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方 法和限度。
三、技术要求
起始原料选择-3 起始原料选择的合理性论证 申报单位应当对起始原料的合理性进行论证。 可包含以下信息：
➢ 分析方法检测起始原料中杂质的能力； ➢ 在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除； ➢ 每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。
三、技术要求
起始原料选择-4 合理确定起始原料的质控限度
三、技术要求
关键工艺参数范围的确定
CH3
SO3H 10
Cl H2O2
HCl
CH3 Cl
+
SO3H 11
CH3 Cl
SO3H 12
Temperature
30℃ 40℃ 50℃ 60℃ 70℃ 80℃
Conversion To 11+12
15% 46% 65% 82% 79% 54%
Selectivity For 11 91% 87% 88% 96% 96% 97%
三、技术要求
OH S
API NHCH3
起始原料中的异构 API粗品中的异构
体杂质（%）
体杂质（%）
1.06
2.19
3.06
4.12
4.06
5.03
5.05
6.12
7.05
8.07
消旋化产生的异构 API精制后的异构
体杂质（%）
体杂质（%）
1.13
0.11
1.06
0.18
0.97
0.20
1.07
0.38
（国食药监注【2010】387号）附件 ➢ ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要