多发性骨髓瘤的免疫治疗进展朱慧;李春蕊【摘要】多发性骨髓瘤是血液科常见恶性肿瘤之一,往往出现多系统受累,患者生活质量及预后较差.近年来新药的出现及自体造血干细胞移植的应用虽然已经显著改善多发性骨髓瘤的预后.但复发/难治的多发性骨髓瘤目前仍然是困扰临床医生的难题,需要更多的治疗策略来进一步改善患者的生活质量和预后.免疫治疗的出现为多发性骨髓瘤患者带来了希望.单克隆抗体,包括elotuzumab、daratumumab、pembrolizumab等,进行大量的临床试验,结果显示单克隆抗体联合其他药物治疗多发性骨髓瘤的良好疗效.基因工程T细胞的过继免疫治疗,包括嵌合抗原受体T细胞技术和T细胞受体修饰的T细胞技术,显示多种不同靶点对于治疗多发性骨髓瘤的可能性,且不良反应轻微.树突状细胞疫苗通过增强细胞毒性T细胞而发挥抗多发性骨髓瘤作用,可与其他免疫调节药合用.这些免疫治疗在未来可能会给多发性骨髓瘤患者提供更多的治疗选择.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2018(037)010【总页数】6页(P1160-1165)【关键词】骨髓瘤,多发性;免疫治疗;单克隆抗体【作者】朱慧;李春蕊【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科,武汉430030【正文语种】中文【中图分类】R979.1;R559多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞克隆性增殖的恶性肿瘤，占血液科恶性肿瘤10%以上。

骨髓中浆细胞恶性增殖，导致造血功能不全及溶骨性骨病，增殖的浆细胞过度分泌单克隆免疫球蛋白，引起相关肾脏、心脏等多系统损伤。

由于多系统受累及治疗方法有限，早期MM的预后较差，中位生存期仅为3～5年。

近10年来，随着新型治疗药物的研究进展及自体造血干细胞的开展，MM的预后得到明显改善，中位生存期目前可达6年[1]，但仍然是不可治愈的肿瘤之一。

笔者综述MM相关的免疫治疗进展。

1 单克隆抗体1.1 elotuzumab elotuzumab是人源化的针对信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7)的IgG1的免疫刺激抗体。

SLAMF7是一种细胞表面糖蛋白，又名CS1、CD319等，在浆细胞、自然杀伤(nature kill，NK)细胞和活化的B细胞及T细胞表面大量表达[2]。

elotuzumab主要通过干扰骨髓瘤细胞粘附到骨髓基质、激活NK细胞及介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)起作用。

在2012年的Ⅰ期临床试验中，elotuzumab在进展的MM患者中显示良好的耐受性，最常见的不良反应是Ⅰ或Ⅱ级的输液相关反应，但这次临床试验并没有观察到elotuzumab单一药物的临床反应[3]。

由于elotuzumab与其他药物联合在临床前研究中观察到了令人鼓舞的疗效，LONIAL等[4]在Ⅰ期临床试验中，评估elotuzumab联合来那度胺、地塞米松治疗复发难治MM的安全性和有效性，结果elotuzumab联合来那度胺、地塞米松治疗较来那度胺联合地塞米松总反应率(overall rate，OR)更高，OR为82%。

综上所述，elotuzumab可能与来那度胺发挥协同作用，elotuzumab激活NK细胞，增强其介导的ADCC作用，而来那度胺增加NK细胞的数量和抗骨髓瘤细胞活性。

在一项Ⅱ期临床试验中，elotuzumab联合来那度胺、地塞米松的总体有效率为84%，其中42% MM患者获得非常好的部分缓解(very good partial response,VGPR)[5]。

在一项Ⅲ期临床试验中，三药联合比来那度胺联合地塞米松治疗MM患者获得更高的OR，分别为79%和66%[6]。

在临床前试验中，硼替佐米也被证明增强elotuzumab的疗效。

在Ⅰ期临床试验中，elotuzumab联合硼替佐米在复发难治MM患者中，OR为48% [7]。

在Ⅱ期临床试验中，elotuzumab联合硼替佐米、地塞米松比硼替佐米联合地塞米获得更好的OR，分别为66%和63%，无进展生存期(progression free survival，PFS)更长，分别为9.7和6.9个月[8]。

1.2 daratumumab与其他靶向CD38的抗体 daratumumab是抗CD38的IgG1k抗体，在2015年通过美国食品药品管理局(FDA)认证，用于治疗复发难治性MM。

CD38在恶性浆细胞中高表达，但在正常淋巴细胞和浆细胞中表达较低；daratumumab通过ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用，细胞凋亡诱导和CD38酶活性调节等作用介导细胞死亡[9]。

2016年KREJCIK等[10]研究显示，daratumumab可能通过减少免疫抑制性细胞和增加细胞毒性T细胞和辅助性T细胞而发挥免疫调节作用。

LOKHORST等[11]在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，给予患者不同剂量的daratumumab。

当剂量达到24 mg·kg-1时，患者仍呈良好耐受性。

治疗剂量为16 mg·kg-1的患者，OR为36%。

中位PFS为5.6个月，12个月时总生存率(overall survival，OS)为77%。

LONIAL等[12]研究中发现，daratumumab在对硼替佐米、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米均耐药的MM患者中部分缓解率21%。

以上临床试验证明，daratumumab的治疗是安全的，最常见的不良反应是输液相关的不良反应，如发热、咳嗽、恶心等，大部分出现在第一次输液中。

在体外试验中，daratumumab联合来那度胺显著增加骨髓瘤细胞的裂解[13]。

在Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究中，联合使用daratumumab、来那度胺和地塞米松治疗复发或难治性MM患者OR达到81%，包括严格完全缓解(stringent complete response,sCR)25%，完全缓解(complete response，CR)9%和VGPR28%。

18个月时无进展比例(PFS)和总生存率(OS)分别为72%和90%[14]。

在一项随机Ⅲ期临床试验中，daratumumab联合来那度胺和地塞米松比硼替佐米联合地塞米松治疗复发难治MM患者OR更高，OR分别为82.9%和63.2%[15]。

isatuximab是另一个针对CD38的单克隆抗体，与其他CD38抗体比较，它能更有效抑制CD38的酶活性。

在I期临床试验中，isatuximab联合来那度胺、地塞米松总缓解率为56%[16]。

1.3 针对程序性死亡受体1及其配体1轴(PD1/PDL1)的单克隆抗体针对程序性PD1/PDL1的免疫检测点抑制剂认为是控制抗肿瘤免疫应答的有前途的药物。

针对PD-1和PD-L1的抗体阻止免疫抑制途径的激活，并且在各种类型的癌症中显示出优异的临床活性[17]。

pembrolizumab是一个高选择性的人源IgG4κ 免疫球蛋白，可以阻断PD-1和其配体。

在一项Ⅱ期临床试验中，pembrolizumab、泊马度胺和地塞米松联合治疗复发难治MM，患者OR约60%，包括8%患者接近CR，19%VGPR和33%PR[18]。

nivolumab是另一种显示有效的PD-1-抗体。

在Ⅰ期临床试验中，nivolumab作为单一药物给予MM患者27例，其中CR 1例，病情保持稳定17例[19]。

1.4 用于治疗骨髓瘤的双特异性抗体(bispecific monoclonal antibodies) 目前正在研究当中。

双特异性抗体由两个由柔性接头连接的单链可变片段(scFv)组成。

一个scFv结合T细胞特异性抗原(通常是CD3)，而另一个结合肿瘤特异性抗原。

这些结构和特异性允许双特异性抗体连接T细胞和肿瘤细胞，从而导致T细胞活化，细胞因子产生和肿瘤细胞的细胞毒性。

目前的研究中，CD3-CD19的双特异性抗体在复发难治的急性淋巴细胞白血病中CR为43%[20]。

目前CD3-BCMA、CD3-CD38、CD3-CD138的双特异性抗体正处于临床前研究阶段[21-22]。

1.5 其他单克隆抗体及免疫毒素抗CD40的单抗(lucatumumab)、抗CD138的免疫毒素(indatuximabravtansine)、抗CD56的免疫毒素(lorvotuzumab-mertansine)等目前报道对单个病例的反应，但由于其剂量限制毒性，限制它们作为单一药物的使用[23-24]。

抗葡萄糖调节蛋白(GRP)78在骨髓瘤细胞中高表达，GRP78的IgM单克隆抗体(PAT-SM6)，在临床试验中显示药物的安全性，并且12例MM患者中4例病情保持稳定[25]。

2 基因工程T细胞的过继免疫治疗2.1 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)T细胞技术 CAR是一种重组抗原受体，同时具有结合抗原及激活T细胞的功能。

根据CAR所处T细胞位置的不同，将CAR分为3部分：胞外区、跨膜区和胞内区。

通过基因工程将识别肿瘤相关抗原的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(通常为CD3ζ或FcεRIγ)”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过基因转染技术将其转染到受试者的T细胞内，使受试者T细胞表达肿瘤抗原受体，然后进行纯化和大规模扩增，最后将经多项指标监测合格的CAR-T细胞按预期剂量回输受试者体内。

CAR-T细胞表面特异性受体与肿瘤细胞表面的抗原识别、结合后，经信号转导途径激活T细胞，释放颗粒酶、穿孔素及多种细胞因子引发肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤效应。

KOCHENDERFER等[26]报道利用CD19的CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病开始，CD19的CAR-T技术已经逐渐成熟，在急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞相关的淋巴瘤已取得明显成效。

目前FDA 已经批准CD19的CAR-T技术用于急性淋巴细胞白血病的治疗。

在MM患者中，B细胞成熟抗原(BCMA)，CS1，CD38，CD138和CD56被认为是CAR -T细胞治疗的可能靶抗原。

BCMA是调节B细胞成熟和分化成浆细胞的跨膜蛋白，主要表达于浆母细胞和浆细胞。

在一项临床试验中，12例MM患者在剂量递增临床试验中接受anti-BCMA CAR-T细胞治疗，观察到随着CAR-T细胞剂量的增加，疗效得到改善，在剂量最高的一组中(9×106个·kg-1)，1例患者观察到sCR[27]。

但随着CAR-T细胞剂量的增加，患者出现不良反应也明显增强。

GARFALL等[28]报道1例CD19的CAR-T技术用于治疗复发/难治的MM，最终获得CR。

有趣的是，该例患者99.95%的肿瘤浆细胞并未表达CD19。