T>MIC(%)
80
亚胺培南
MIC
60
0.5 q8h 65 52.5 40 30 17.5
1 q8h 77.5 65 52.5 40 30
2 q8h 90 77.5 65 52.5 40
0.5
浓度
40 500mg q8h 1g q8h 2g q8h 20
1 2 4
0 0 5 10 15 20
8
时间(小时)
88.8
88.8
88.9
美诺配南 500 mg 静脉滴注 0.5 小时与 3小时比较
100.0
快速注射 (30 ming/mL)
1.0
MIC
0.1 0 2 4 6 8
时间 (小时)
Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.
慢性脑室炎-粘质沙雷氏菌
莫西沙星
7 6 5 浓度(ug/ml) 4 3 2 1
MIC＝0.19 mg/L
血 清： AUC/MIC=199 脑脊液：AUC/MIC=146
0 0 1 2 3 3 4 4 5 时间(h) 7 9 11 13 19 25
蒙特卡罗模拟仿真在PK/PD研究的原理
%T>MIC=LN[(dose*f)/(V*MIC)]×(V/CLT)×(100/DI) AUC/MIC=(dose/CLT)/MIC
绿脓杆菌
International Journal of Antimicrobial Agents 2007;30:452
亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
International Journal of Antimicrobial Agents 2007;30:452
CRFs(%)
20 10 30 40 60 50 70 80 90 100 0
舒普深 2 q8h 头孢他啶 1 q8h 头孢他啶 2 q8h 环丙沙星 0.2 q12h 环丙沙星 0.4 q12h 南方 亚胺培南 0.5 q8h 亚胺培南 0.5 q6h 北方 亚胺培南 1 q8h 美诺培南 0.5 q8h 美诺配南 0.5 q6h 美诺培南 1 q8h 美诺培南 1 q8h PI 美诺培南 2 q8h PI
研究简介
研究目的：
– 通过Monte Carlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患 者体内的PK/PD特点
研究方法：
– 患者给药方案：20例患者随机接受亚胺培南间断给药(1g q8h，给药 40min)或连续给药(首剂1g ，给药40min，4h后2g/24h连续给药)，均给 药3天 – 血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血液标本
大肠杆菌的达标概率
南方 环 丙 沙 星 0. 2 q1 2h 环 丙 沙 星 0. 4 q1 2h 亚 胺 培 南 0 .5 q 8h 北方 亚 胺 培 南 0 .5 q 6h 亚 胺 培 南 1 q 8h 美 诺 培 南 0 .5 q 8h 美 诺 配 南 0 .5 q 6h 美 诺 培 南 1 q 8h 美 诺 培 南 1 q8 h PI 美 诺 培 南 2 q8 h PI
美诺培南 1000mg q8h, 2000次蒙特卡罗模拟仿真的达标(40％fT>MIC)概率
0.5 h Inf (%) S aureus (MS)* K pneumoniae* E cloacae* S marcescens* A baumannii* P aeruginosa* 96.2 98.3 98.2 97.3 83.1 82.5
CR F( %) 100 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 舒 普 深 1 q 8h 舒 普 深 2 q 8h 头 孢 噻 肟 1 q 8h 头 孢 噻 肟 2 q 8h 头 孢 曲 松 1 q2 4h 头 孢 曲 松 2 q2 4h 头 孢 他 啶 1 q 8h 头 孢 他 啶 2 q 8h

累积反应分数(Cumulative fraction of response, CFR)

特定剂量的某药对某一群病原菌的达标概率
β-内酰胺类的优化治疗: T>MIC最大化

增加剂量 增加给药次数 延长给药时间 持续给药
药代动力学：亚胺培南 0.5g, 1 g 和 2 g Q8H
亚胺培南
增加给药次数或延长静脉滴注时间 增加给药次数或延长静脉滴注时间
1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 moth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787
1.0 h Inf (%) 96.8 98.8 98.7 98.0 85.8 85.1
2.0 h Inf (%) 97.8 99.4 99.5 98.9 89.9 89.1
3.0 h Inf (%) 98.4 99.6 99.7 99.3 93.7 93.4
*Number of strains – 6896, 3517, 3058, 1843, 722, 8096. MS=Methicillin susceptible. Drusano G. Unpublished. Used by permission.
根据PK/PD原理指导抗生素的合理使用
北京协和医院感染科 范洪伟 homewayfun@
PK-PD的关系
PK PD PK-PD
剂量 浓度 剂量
PK
浓度 效应 浓度 效应
PD
剂量
浓度
效应
PK-PD的关系
PK-PD
最大血浆浓度（峰浓度）：Cmax (Peak) 浓度 (mg/L)
曲线下面 积（AUC）
PK/PD的折点
•青霉素类： %fT>MIC 50% •头孢菌素： %fT>MIC 60%~70% •碳氢酶烯类：%fT>MIC 40%
Log10 CFU Change
浓度 MIC 时间
Bactericidal activity at 48 hrs has a function exposure
2 0 -2 -4 1 10 100 1000 10000
• 给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达8.65±3.54mg/L，所有患者的平均 血药浓度均>2mg/L
曲线下面积/最 低抑菌浓度 （AUC/MIC） （游离药物的浓度大于 最低抑菌浓度的时间）f T>MIC
MIC
0
时间（小时）
最低血浆浓度 （谷浓度） Cmin (Trough)
PD的相关指标
药物效应动力学（PD）反映了抗生素杀灭病原体 或抑制病原体 的能力，因此与抗生素的 浓度 (或PK) 有关
可将抗生素分为以下 3种主要类型:
Probability of Target Attainment at Varying Dose, % 500mg q8h 72.5% 76.0% 82.6% 87.9% 1000mg 8h 82.5% 85.1% 89.1% 93.4% 2000mg q8h 89.4% 91.2% 94.4% 96.7%
时间依赖性 (f T>MIC)（游离药物的浓度大于最低抑菌浓度的时间） 浓度依赖性 (Cmax/MIC)（药物峰浓度/最低抑菌浓度） 浓度依赖性并有抗生素后效应 (AUC/MIC)（曲线下面积/最低抑菌浓度）
预测疗效的PK/PD参数
与疗效相 关的参数 例子
Cmax/MIC 氨基糖苷类
AUC/MIC 阿齐霉素 氟喹诺酮 酮基红霉素 利奈唑胺* 达托霉素 替格环素 万古霉素* 浓度依赖型 最大暴露
哌拉西林 (/他唑巴坦)： %T>MIC 高剂量 q12h vs 传统给药方案
传统给药方案 MIC 3.375 q6h 2 4 8 16 32 64 89.98 76.14 62.31 48.47 34.63 20.79 4.5 q8h 80.48 68.86 57.23 45.60 33.97 22.35 4.5 q6h 92.60 79.10 65.60 52.09 38.59 25.09 高剂量 6.75 q12h 9.0 q12h 78.04 68.39 58.62 48.84 39.04 29.29 86.98 76.83 66.67 56.62 46.37 36.22
Mattoes HM et al．Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem Clin Ther, 2004
延长静脉注射: 依米配能与美诺配南的比较
1.0
.9
.8
4-way randomized cross over pharmacokinetic study of 18 healthy volunteers Bactericidal target = 40% fT>MIC
•氟喹诺酮类： •革兰阳性菌：AUC/MIC=30 •革兰阴性菌：AUC/MIC=125 •氨基糖苷类：Cmax/MIC＝8~10 •万古霉素： •AUC/MIC=400 •fAUC/MIC=180 •利耐唑胺：AUC/MIC=82.9
AUC/MIC
亚胺培南疗效最大化所需要的%T>MIC
获得较好杀菌活性 所需%T>MIC 40% 50% 60-70%
达标概率
.7
.6 亚胺培南 1g q8h (0.5小时 输注) 亚胺培南 1g q8h (3小时 输注) 美诺培南 1g q8h (0.5hr 输注) 美诺培南 1g q8h (3小时 输注)