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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
自主神经(交感及迷走神经)通过神经末稍释放神经递质,作用于相 应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离 子分布，影响动作电位的时程和幅度
心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2 受体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏， 2 受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右 心房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节
受体和K＋通道
-受体激动剂 腺苷酸环化酶
K+ 外膜
Gs
+
PKA
+
内膜
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ATP cAMP
IKS 通道
(KCNQ1+KCNE1)
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成， cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化
K+外流↑ K+
Ca2+ Ca++内流↑
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受体阻滞剂治疗 心律失常的机制
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、 抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了 多种严重疾病（AMI，心衰）的心血管事件， 降低猝死和死亡率。
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
Gs
+
cAMP
In
-受体
ATP cAMP
Na Pacemaker Channel (HCN4)
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
受体和Ca2+ 通道
-受体激动剂 腺苷酸环化酶
外膜
Gs
+
+
+ PKA ATP cAMP
内膜
Ca2+ L-型 Ca2+ 通道
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
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β－AR激动剂
儿茶(+酚)胺 β－AR
(+)
G蛋白
cAMP
Ca2+ Na+ Na+内流↑
(+)
(+)
蛋白激酶A
其他作用
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
交感激活对心室肌动作电位的影响
心室肌膜电位 (mV)
钙电流增加
1) 促进细胞外钙内流及肌浆网内
钙释放，可使动作电位2相缩短
0
钾通道 2) 促进细胞外钠离子快速内流， 更快激活 加快0相除极速率
心率加快 传导加快 收缩力增强,传导加快 收缩力增强,传导加快,自律性提高
支气管平滑肌 冠状动脉 脑血管
2
支气管扩张
血管收缩
1
血管扩张
血管收缩
腹腔内脏血管
血管收缩
血管扩张
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
1、 受体阻滞剂抗心律失常作用机制
1）阻滞受体
主要甚至唯一
电生理：抑制兴奋性、传导性
抑制4相自动除极，降低自律性， 减慢心率。
不仅影响自律性而且影响变时性 对病态窦房结作用比正常窦房结
的作用更明显
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
交感神经激活与窦房结动作电位
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
▪ 交感激活对心电图的影响
静息状态
刺激交感神经
3、 受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用
窦房结 房室结 心房组织 心室肌 旁路
自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著） 传导时间延长 前向传导减慢 有效不应期延长 不同药物作用不同 对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短 （对QT间期大多延长，但使QTc缩短） 对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响
预防缺血：降低自律性、抑折返机制
2）膜稳定作用
局部麻醉奎尼丁样作用： 抑制兴奋性
延长不应期
延迟传导
3）特殊药理作用
1 选择性：内在拟交感作用（似乎不是抗心律失常作用）
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
2、受体激动后对离子通道的作用
受体和起搏通道（Na+）
激动剂
腺苷酸环化酶
Out
近年来， 受体阻滞剂在治疗心律失常的作用受到极 大重视。CAST试验结果使I 类药物应用受到质疑，其 亚组分析显示了 受体阻滞剂的优越，涌现出性能更 佳的 受体阻滞剂。交感神经的激活对心衰患者猝死 及急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心 脏多种不利情况有治疗和逆转作用。因此，作用谱广， 致心律失常作用小的 受体阻滞剂已成为理想的一类 抗心律失常药物。
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-50
3) 促进细胞内钾离子外流，
钠通道 内流增多
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200 msec
4) 增加了其他离子流的跨膜流动：
If(起搏电流)
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用
β－AR激动剂 儿茶酚胺
β－AR阻滞剂
类似III类药
β－AR ↓
K+外流↓
(-)
(-)
G蛋白
K+
(-)
Ca2+
cAMP
Ca2+ Na+ Na+内流↓
类似I类药
(-)
(-)
蛋白激酶A
Ca++内流↓
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类似IV类药
其他作用
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
受体阻滞剂通过竞争性抑制与受体结合的儿 茶酚胺起作用
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
阻断受体几乎是其唯一的抗 心律失常直接机制，作用强弱 受到心脏不同部位肾上腺素能 受体分布多少的影响，因此对 交感神经末梢分布丰富的窦房 结、房室结作用明显，对心房 肌、心室肌的影响较小
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
对窦房结的作用
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
1及2受体作用的比较
1受体
2受体
心脏兴奋(正性变时、变力) 骨骼肌血管扩张
肠管抑制
支气管扩张
脂肪分解
糖酵解
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受体阻滞剂治疗心律失常的机制
肾上腺素能受体亚型的分布与效应
器官
主要受体
生理学效应
心肌 窦房结 房室结 心房 心室
1 > 2 (75:25) 1 1 1 1
受体阻滞剂在 心律失常治疗中的应用
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“……自200年前发现洋地黄以来，受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最 伟大的突破……”
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临床第一个 -受体阻滞剂 Pronethalol于1962年问世， 对心绞痛有效，因在动物体 表现的副作用而未被推广， 但其发明者James W Black 1988年因提出-受体阻滞剂 的概念而获诺贝尔医学奖