欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治指南更新要点（2019版）新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）是早产儿的重要疾病，随着近年医疗技术不断进步，小胎龄早产儿存活率逐渐增加，但支气管肺发育不良（BPD）发病率仍然较高。
欧洲RDS防治指南于2007年首次发布，每3年更新一次，指南包含了现代新生儿重症监护中临床医生可使用的所有资源和经验，获得欧洲儿科研究学会的大力支持。
RDS的防治目标是通过干预尽可能提高新生儿存活率，最大程度地减少潜在不良反应，包括BPD。
新发表的2019版指南对截止到2018年底发表的文献证据进行严格审查后，对先前发表的4版指南进行了更新。
本文旨在分析2019版指南与2016版相比的更新之处及更新原因，以帮助国内新生儿科医生深入了解RDS指南。
一、产前管理更新要点见表1。
产前管理不完善将增加早产儿死亡或严重并发症发生率。
对于存在RDS风险的超早产儿，如果能宫内转运至具备相应技术的医疗中心或三级医院进行救治，将改善远期预后。
对于无法避免早产的孕妇，使用硫酸镁可使早产儿2岁时脑性瘫痪发生率降低30%，但远期预后仍不明确。
目前推荐对于妊娠34周内存在早产风险的孕妇进行产前激素治疗。
产前激素治疗的最佳时机为分娩前24 h至7 d内，超过14 d疗效降低。
对于妊娠34~36周孕妇，产前激素治疗可降低新生儿近期呼吸疾病风险，但并不能降低死亡率，反而增加新生儿低血糖风险。
远期随访数据显示，对于择期剖宫产的足月儿（胎龄37~38周），产前激素应用并不影响远期行为、认知发育等，不能降低后期哮喘、特异性疾病发生率。
对于妊娠39周内计划择期剖宫产的孕妇，应用产前激素可能减少新生儿转入新生儿重症监护病房的风险，但远期随访资料不足。
重复激素治疗可降低新生儿机械通气的风险，但也可能影响胎儿生长，而且不能降低新生儿病死率及其他严重并发症发生率，目前随访（校正年龄6~8岁）虽然未发现神经系统并发症，但缺乏更远期随访资料。
目前对先兆早产孕妇第1个疗程产前激素治疗后1~2周重复激素治疗仍存在争议。
世界卫生组织（WHO）建议，如果首个疗程激素治疗后7 d内未早产，但评估认为7 d内仍存在早产高风险的孕妇可以重复1个疗程的激素治疗。
妊娠>32周孕妇重复产前激素治疗不会改善预后。
二、产房内稳定阶段更新要点见表2。
2015年欧洲复苏指南强调对于有窒息缺氧风险的新生儿，应紧急开放气道、保证肺膨胀以利于心输出量恢复。
而RDS患儿出生时通常呼吸尚可，随后逐渐出现呼吸困难，因此建议缓慢过渡，尽量减少可能导致损伤的干预措施。
Meta分析结果显示，延迟脐带结扎（≥60 s）能显著降低早产儿住院期间死亡率，紧急情况时挤压脐带可能作为延迟脐带结扎的替代方式。
两项纳入255例胎龄<33周早产儿的随机研究显示，两种不同脐带处理方式早产儿住院期间死亡率及输血率差异无统计学意义，但随访发现脐带挤压组新生儿认知、语言发育结局更优。
然而动物实验显示，挤压脐带可能造成血流动力学紊乱；近期一项临床研究显示，挤压脐带组早产儿严重脑室内出血（IVH）发生率较延迟脐带结扎组增加4倍，提示挤压脐带可能存在安全问题。
因此，2019版指南中未再推荐复苏时挤压脐带的做法。
虽然有研究显示开始呼吸前使用20~25 cmH2O压力10~15 s持续肺膨胀（SI）可避免气管插管，但Meta分析结果显示SI并无益处，甚至可能增加极早产儿死亡率。
一项针对早产儿肺部持续通气的临床研究，因干预组（2次SI序贯呼气末正压）早产儿死亡率增加而被迫终止。
通过对已有数据分析，SI仅适用于临床研究。
出生后过渡期，心率是评估新生儿状况的重要指标。
生后5 min内心率持续<100次/min 超过2 min，新生儿死亡率增加4.5倍。
观察性研究发现，超早产儿使用空气复苏心率恢复较慢，死亡率较高；而吸入氧浓度（FiO2）1.0会增加氧化应激，导致不良预后。
生后5 min 内心动过缓（<100次/min）及低血氧饱和度（SpO2）（<80%）与死亡率和颅内出血相关。
仅少部分早产儿需气管插管复苏，对此部分早产儿应给予肺表面活性物质（PS）治疗。
三、PS治疗更新要点见表3。
注：PS为肺表面活性物质，RDS为呼吸窘迫综合征，FiO2为吸入氧浓度，CPAP为持续气道正压通气PS治疗RDS能有效减少气胸并提高生存率，需要使用时尽可能在RDS病程早期使用。
但气管插管给予PS对技术要求较高，且若正压通气压力控制不当易造成肺部损伤，胎龄较小的早产儿早期应用持续气道正压通气（CPAP）可能避免气管插管和机械通气带来的损害。
PS给药需要有经验、熟悉新生儿气管插管和机械通气的团队。
近几十年，有多项针对自主呼吸良好、CPAP模式辅助通气下给予PS的研究，其中研究较多的是通过直接或可视喉镜使用细的导管给予PS，简称为LISA技术。
2016年以来已有多项随机对照试验研究及Meta 分析对比不同给药方式的优劣，结果显示，LISA技术在降低机械通气需求、BPD发生率及死亡率方面更优。
理论上，LISA技术前使用小剂量镇静剂可减少患儿不适，但有增加CPAP失败的可能性。
目前，LISA技术前是否常规镇静尚无统一标准，主要由新生儿专家根据个人经验决定。
通常，RDS病情依据维持SpO2所需的FiO2、呼吸困难程度及X线肺透过度判断，这些指标都可能受CPAP影响。
观察性研究发现，CPAP早产儿生后几小时内FiO2>0.30是预测后期CPAP失败的良好指标，因此，推荐FiO2>0.30作为所有临床诊断RDS、病情仍加重早产儿使用PS治疗的界值。
四、复苏稳定后的氧疗目前推荐接受氧疗的早产儿目标SpO2仍为90%~94%。
间歇性低氧血症（脉搏血氧饱和度<80%）及心动过缓（脉率<80次/min）发生率与18月龄时死亡率或残疾发生率相关，应尽量避免。
五、无创呼吸支持所有CPAP连接方式均存在面部受压及鼻损伤风险。
小胎龄早产儿撤离CPAP时逐步下调压力较直接停用CPAP成功几率大。
双水平CPAP（BIPAP）由CPAP衍变而来，吸气相和呼气相压力变化较小，通常使用CPAP流量发生装置实现，产生的吸气峰压（PIP）为9~11 cmH2O，频率约20次/min，吸气时间约0.8 s。
虽然该模式越来越流行，但目前没有充分证据证明其优于CPAP。
Meta分析显示，经鼻间歇正压通气（NIPPV）可作为CPAP的替代治疗减少拔管失败及气漏风险，但不能降低BPD发生率，尚无充分证据支持产房内呼吸支持模式首选NIPPV。
经鼻高频振荡通气（HFOV）目前亦在使用，但效果仍不确切。
加温加湿高流量氧疗（HFNC）作为CPAP的替代方式已较广泛，临床研究提示，应用HFNC 更加方便且能减少鼻损伤，但胎龄小的早产儿应用证据尚不充分。
熟悉HFNC使用的单位可将其作为小胎龄早产儿初始呼吸支持的选择。
HFNC作为RDS早期初始治疗的研究是一项对比HFNC与CPAP在产房内复苏胎龄>28周早产儿效果的研究，由于HFNC组有更多的早产儿需要使用CPAP挽救治疗而被早期终止。
因此，目前推荐HFNC可在撤离呼吸机阶段作为CPAP 的替代选择，但不用于初始治疗。
六、机械通气策略更新要点见表4。
注：BPD为支气管肺发育不良现代新生儿呼吸机可提供多种通气模式，其中压力限制通气（PLV）和容量目标通气（VTV）较常用。
VTV模式肺潮气量变化较小，当肺顺应性改善后可实时下调压力。
有研究证实，与PLV模式相比，VTV模式能有效缩短呼吸机通气时间，降低肺气漏及BPD发生率。
VTV模式潮气量初设为5 ml/kg，PLV模式主要根据胸廓运动设置初始PIP，然后评估呼吸运动和气体交换情况调整PIP限值。
实现'开放肺'主要通过设置合适的呼气末正压（PEEP）实现，建议根据情况尽量下调FiO2，此过程中采取可允许高碳酸血症并保证血流动力学稳定性。
HFOV可以通过小潮气量、高频率实现持续肺扩张压，使肺部始终保持最佳扩张状态。
HFOV 通气时，最佳持续肺扩张压状态指肺复张后下调气道压力过程中，出现SpO2不佳时的闭合压力基础上增加1~2 cmH2O。
无论使用何种模式呼吸机通气，最重要的还是人员对呼吸机能够熟练使用。
拔管后过渡至相对高压力（7~9 cmH2O）的CPAP或NIPPV会增加拔管成功率。
目前多采用可允许性高碳酸血症、咖啡因治疗、出生后激素治疗及避免过度镇静以缩短机械通气时间。
1．咖啡因治疗：咖啡因可刺激呼吸中枢，提高无创呼吸机通气成功率。
多数关于咖啡因的数据来源于咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的研究。
该研究纳入2006例出生体重<1 251g、计划撤离机械通气或存在呼吸暂停的早产儿，随机分为咖啡因治疗组和安慰剂组。
结果显示，应用咖啡因能够更早拔管、降低BPD发生率及改善18月龄时神经发育结局。
在该研究中，咖啡因治疗组儿童11岁时呼吸功能更好，运动发育落后发生率更低。
由于队列研究显示早期（生后2d内）应用咖啡因能更好地改善预后，入院后使用咖啡因预防已成为常规。
然而，也有一项关于咖啡因预防使用的临床研究，由于咖啡因治疗组出现不良反应而被早期终止。
2．生后激素治疗：尽管无创呼吸支持的有效应用，有些早产儿仍无法撤离机械通气，导致肺炎及BPD发生率增加。
全身激素的应用可能改善预后，目前已有超过50项随机对照试验研究评估不同激素剂量的益处及风险。
生后地塞米松治疗可增加拔管成功率，降低BPD发生率，但如果生后1周内应用可能增加神经发育后遗症。
既往推荐只在生后1~2周仍存在呼吸机依赖，有极高BPD风险的早产儿应用最小剂量激素治疗。
有研究认为，地塞米松起始剂量0.05 mg/（kg·d）可能有效，但该研究缺乏足够的受试者来证实。
低剂量氢化可的松也可以降低BPD发生率，改善胎龄<25周亚组早产儿神经系统预后。
吸入布地奈德是全身激素使用的合理替代。
2017年的Cochrane综述中纳入17项关于早期或晚期吸入激素的研究，共入组1807例早产儿，结果显示，吸入激素治疗组早产儿BPD发生率显著降低且未增加死亡率。
因此，吸入激素可以被纳入BPD高风险早产儿的管理策略中。
2018年进行的欧洲新生儿吸入激素研究（NEUROSIS）是一项探讨预防性吸入激素可否有效降低持续动脉导管未闭（PDA）和BPD发生率的研究，结果显示，吸入激素有增加出院前死亡率的风险。
该研究的远期随访发现，两组神经系统发育结局无显著差异，但布地奈德组死亡率可能增加。
因此需要继续关注吸入激素防治BPD的研究进展。
七、疼痛与镇静更新要点见表5。
RDS患儿使用镇痛与镇静是具有争议的话题。
有研究显示，在生命早期，尤其生后1个月内经历的痛苦操作数量越多，1岁时认知发育落后及头围偏小的可能性越大。