突变带给我们一些启示,MR 病人神经系统的异常可能是大脑发育期轴突生长、树突棘构建的缺陷造成的,也可能是后天突触功能的缺陷造成。
使我们更好地认识MR 病人认知功能障碍的细胞和生化机制,为药物介入提高认知能力创造了条件,如一些药物能促进轴突正常的生长、正常的树突棘形态和数量以及突触连接的功能,用来改善MR 儿童的智力水平。
也有可能对胎儿进行早期遗传学检查预防MR 的发生。
对MR 相关基因功能进行研究的过程中,每种突变仅在MR 患者中的一小部分被发现,这些突变很罕见,所以从受累的患者中所获得的知识是有限的。
然而,在动物模型中进行的更详细的神经解剖学和神经电生理学研究为我们提供了一个重要途径去理解MR 发病机制。
肌动蛋白细胞骨架及其相关的信号网络仅代表了调控突触数量及其功能的部分机制,神经元形态、突触结构和功能与人类认知行为具有密切关系。
相信在不远的未来,对更多的MR 基因的深入研究将为我们提供更多线索去认识人类认知的生物学基础。
参考文献1 Stevens on RE,Schwartz CE .Clinical and molecular contributi ons t othe understanding of X -linked mental retardati on .Cyt ogenet Genome Res,2002,99(1-4):265-2752 Martinez -Castellano F .Non -s pecific X -linked mental retardati on .Rev Neur ol,2006,42(1):77-833 Luo L.Rho GTPases in neur onal mor phogenesis .Nat Rev Neur osci,2000,1:173-1804 D icks on BJ.Rho GTPases in gr owth cone guidance .Curr Op in Neur o 2bi ol,2001,11:103-1105 Ozdinler PH,Erzurum lu RS .Regulati on of neur otr ophininduced axonalres ponses via Rho GTPases .J Comp Neur ol,2001,438:377-3876 Ramakers GJ.Rho p r oteins and the cellular mechanis m s of mental re 2tardati on .Am J Med Genet,2000,94:367-3717 L i Z,Van Aelst L,Cline HT .Rho GTPases regulate distinct as pects ofdendritic arbor gr owth in Xenopus central neur ons in vivo .NatNeur os 2ci,2000,3:217-2258 WongW T,Faulkner -Jones BE,Sanes JR,et al .Rap id dendritic re 2modeling in the devel op ing retina:Dependence on neur otrans m issi on and reci p r ocal regulati on by Rac and Rho .J Neur osci,2000,20:5024-50369 L i X,Saint -Cyr -Pr oulx E,Akt ories K,et al .Rac1and Cdc42butnot RhoA or Rho kinase activities are required f or neurite outgr owth induced by the Netrin -1recep t or DCC (deleted in col orectal canc 2er )in N1E -115neur oblast oma cells .J B i ol Chem,2002,277:15207-1521410 Matus A,B rinkhaus H,W agner U.Actin dyna m ics in dendritic s p ines:A for m of regulated p lasticity at excitat ory synap ses .H i ppoca mpus,2000,10:555-56011 Matus A.Actin -based p lasticity in dendritic s p ines .Science,2000,290:754-758(收稿:2007-06-19)小脑的认知功能研究进展纪 蒙 胡文立 作者单位:100020 首都医科大学附属北京朝阳医院 古希腊人通过解剖发现小脑,称之“小脑”(little brain ),亚里士多德在他的论著中就有提及,Luigi Rolando (1809)对动物行小脑切除术,发现祛除小脑的动物表现为姿势、动作不能控制。
Marie -Jean -Pierre Fl ourens (1824)继续对祛除小脑的动物进行研究指出,缺失小脑运动功能并不丧失,而是动作不再正常和协调。
Joseph Fran ois Babinski 等通过对小脑损伤病人的临床观察,详细描述了小脑损伤病人所表现出的肢体运动、姿势、步态、语言的失调[1]。
此后人们对小脑的研究兴趣一直都集中在控制运动功能研究方面,认为小脑仅仅负责调节肌张力、保持身体平衡和协调精细运动。
但目前的临床报告,生理学和行为调查显示:明显的运动障碍仅仅只是小脑疾病的一个很小的方面。
近30年来,大量实验事实使得越来越多的研究者相信小脑参与广泛认知功能,包括感知觉、学习、注意、语言、情绪控制等,并提出了可能的神经机制。
f M R I 是近年来影像学的一大进展,它使人们能在有生命的人体上进行解剖与认知及行为关系的研究,使人们对脑的功能重新定位,也为小脑参与认知功能提供了有力证据。
一、小脑的神经解剖学基础1.齿状核:齿状核位于小脑外侧皮质下,此核分为新旧两部分,位于背侧部的为旧齿状核,位于腹侧部的为新齿状核。
新齿状核的发育与大脑前额区・81・ ・医学前沿・J Med Res,July 2008,Vol .37No .7 皮质的发育相一致,推测与大脑前额区接受新齿状核的纤维有关。
为了证明这个推测,M iddlet on等[2]用示踪技术对猴进行研究发现,示踪剂从大脑皮质前额区的46区神经元逆行至基底节神经元及齿状核的腹侧部,而46区与运动功能无关,主要参与空间能力等,该研究为新齿状核参与认知功能提供了解剖基础。
Ki m等[3]用功能磁共振(f M R I)对正常人进行认知活动测验(如钉板),发现小脑齿状核处反应明显,进行复杂的认知活动时的反应性较简单认知活动时的反应性高。
21与额叶的联系:以往认为,小脑投射到额叶的纤维主要到运动区,即B r od man第4区及第6区,但目前认为,小脑也有纤维投射到额叶的前部,即前额区的上部8区及下部B r oca语言区第44区和45区。
以前认为8区参与眼球运动功能,但目前发现,当被检查者听动词时,此部位也有活动,此部位被切除时,可出现智能障碍。
以前认为B r oca区参与运动功能,因为讲话时此部位有反应,但现在发现不发出声音时,此部位也有反应,并且B r oca区及其邻近区域也参与找词的过程。
以上研究均说明了小脑齿状核投射的8区及B r oca区不仅参与了运动功能也参与了语言及认知功能。
31大脑皮质-脑干红核-小脑环路:大脑皮质也有大量纤维投射到小脑,从B r oca区及大脑皮质其他部位的神经纤维可到达脑干的红核,红核发出纤维到达脑干的下橄榄核,该核再发出纤维到达新齿状核,齿状核发出纤维到达红核,在脑干中形成一个神经环路,其中红核接受大脑皮质语言区的纤维,使这个环路不仅参与语言的认知功能也参与语言的运动功能表达,即此环路与语言学习有关。
大脑皮质也发出大量纤维通过脑桥到达小脑皮质,这些纤维在小脑皮质有一定的局部定位关系。
如与大脑感觉区相联系的小脑皮质参与了感觉功能,与边缘叶相联系的小脑皮质参与了情绪及自主神经功能,与额叶皮质相联系的小脑外侧部皮质参与了认知及语言功能[4]。
二、临床研究11小脑与认知:很早以前,就有很多小脑病变表现智能及行为异常的报道,但并没有引起人们的重视,如尸检发现小脑发育不全的患者,临床常被描述为“愚笨”及“低智商”等。
近年来,随着神经影像学技术的进展,许多作者对小脑变性的患者进行了研究,这些病例均经临床症状、体征及CT和MR I排除大脑的病变,如Botez等[5]对30余例OPCA及Friedrech共济失调患者进行了全面的神经心理学测验,发现存在视空间障碍、计划能力差及反应时间延长。
Tach ibana等[6]对8例小脑变性患者行神经电生理检查发现,事件相关电位N2及P3潜伏期延长。
小脑变性的患者也可出现下列改变:运动学习、认知计划及记忆障碍等[7～9]。
为了更好地说明小脑与认知的关系,许多学者研究了局限于小脑的病变,如小脑梗死、小脑出血及小脑肿瘤切除等。
Akshoo moff 等[10]对5例小脑外侧部肿瘤切除的患者进行了转移注意力及集中注意力两项测验,发现其转移注意力减退,说明小脑可能参与了注意的认知过程。
Fiez 等对1例患右侧小脑梗死的律师进行了神经心理学测验,经过一般的测验其语言功能似乎无太大的改变,但详细的测验如动词产生测验,患者则不能很好完成,不能正常地学习动词,也不能发现及改正自己的动词错误。
随着正电子发射断层扫描(PET)及单光子断层扫描(SPECT)在临床上的应用,对脑功能的研究也日益深入。
让正常人进行认知活动,如说出一个名词,让其连结相应的动词时,PET将显示小脑下外侧部明显的反应,即糖代谢的增加,让正常人进行默念数字或进行运动想象,运动想象时不伴有任何感觉刺激及运动,是一个纯认知过程,SPECT显示小脑外侧部反应明显,即血流量的增加。
最近的一项动词产生的F MR I研究发现小脑在动词产生过程中激活,动词联想有右侧小脑激活,读出动词则双侧小脑均有激活。
一项最新的电生理研究(T MS经颅单脉冲核刺激)选择正常志愿者,分为3组,分别为小脑蚓部T MS、枕骨T MS及佯装T MS,结果发现只有第1组出现明显θ波活动,认为此表现与小脑认知相关。
2.小脑与自主功能和情感障碍:许多生理学实验提示小脑与自主功能有关,包括呼吸、心率、血压以及醒觉周期。