• 多次皮下注射特比澳， 血药浓度升高水平与给 药累积剂量正相关。
给药序日
图1 特不比同澳给药（间1.隔0u皮g下/k注g）射r不hTP同O 给(1.0药ug/间kg)隔血药浓度血药浓度时-间时曲间线曲线
中国临床药理学杂志 2001 17（4）
特比澳每日给药和隔日给药的血药浓度曲线
4500
每日组峰浓度
• 受试者为接受化疗的实体瘤患者，初选化疗周期 符合入选标准，随机分为A组和B组：
用药周期：
对照周期：
化疗后6~24小时皮下注 A组 射rhTPO， 1.0g/kg,qd,疗程14天。
B组
化疗后不注射rhTPO， 作为自身对照。
若未达14天，PLT与化疗后最 低值相比增高50109/L 或PLT 100109/L则停药。
TPO IL-11 EPO
SCF TPO IL-3 EPO
SCF IL-3 GM-CSF TPO
Flt3
IL-1
SCF IL-3
GM-CSF IL-6
TPO
TPO全程调控血小板生成
Platelet
Megakaryocyte Meg-Progenitor cell
CFU-Meg
1、诱导造血干细胞向巨核 细胞分化；
主要内容
背景 化疗后血小板减少症的治疗 重组人血小板生成素（rHuTPO）特比澳
临床研究结果
特比澳基础和注册临床研究
特比澳临床研究 协作组
I期临床研究结果
特比澳耐受性试验----单次给药
血小板计数（? 10^9/L）
图1：单次皮单下次注皮射 下注三射生对r血hT小P板O对 计数血的小影板响计数的影响
血小板输注的利弊
益处： - 减少微小出血的发病率 - 降低大量出血的发病率/死亡率
问题： 1）同种异体免疫反应：导致无效性血小板输注（连续两
次以上输PLT后未能使PLT计数升高至预期值，患者的 出血症状无改善） 2）输血感染 3）过敏反应 4）输血相关移植物抗宿主病 5）来源困难，价格昂贵
STEPHEN, et al. Volume 4 • 2001 Oncology Special Edition
血小板输注临床实践指南
对成人白血病和多数实体肿瘤患者， PLT≤10,000/ul开始预防输注血小板；
当肿瘤坏死，特别是有出血危险的肿瘤，例如恶 性黑色素瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、 结直肠肿瘤， PLT ≤ 20,000/ul 应该考虑输注血小板；
外科术前提高PLT > 50,000/ul；
对需要反复输注血小板的患者，为减少同种异体 免疫, 应使用去白细胞的血小板；
330
310
00..2255组g/kg 00..55组g/kg
290
11..00组g/kg
270
22..00组g/kg
一周起效 两周达峰
250
230
210
190
170
150
-1 2
3
4
5
6
7 10 14 21
天数
中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11
特比图2澳：单单次次皮下皮注下射注三生射rh对TPO血对血小小板板计计数数的的影响影响
2、两组分别仅有1例病人ALT和AST轻度升高(2/34)，未经 处理1周后恢复正常。
3、特比澳对Hb浓度、红细胞和白细胞计数无明显影响。 4、给药后有1例患者血清中检出低滴度、一过性抗rhTPO抗
体。国外临床试验中也有类似报道。
中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11
药代动力学试验--多次皮下注射
对红系和粒系 的作用
表达系统
起效时间 半衰期 使用剂量
几乎没有影响
中华仓鼠卵巢细胞， 不含内毒素
一周起效，2周达高峰 20-30小时 1ug/Kg
具有刺激作用
大肠杆菌， 易含内毒素 一般2周起效
6-7小时 25ug/Kg
TPO的生物学效应
半衰期：20～30h，在血中存留5～6天 生物学效应
促进骨髓增殖 增加CD34＋细胞 骨髓巨核细胞呈剂量依赖性增多 巨核细胞64N/128N倍性增加 未成熟巨核细胞2N/4N倍性增加 血小板数量增加可持续一段时间
血小板计数已升至200109/L则终止给药。
中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11
特比澳耐受性试验----多次给药
血小板计数（? 10^9/l）
连图3续：连皮续下皮注下注射射对三不生r同hTP疾O对病不患同疾者病患者 血小板血小计板数计数的的影影响响
400 给药前
350
给药后
升高值 193~318
• 特比澳无时间依赖性 药代动力学变化； • 在给药14次内，药物 在体内无蓄积倾向。
中国临床药理学杂志 2001 17（4）
特比澳II/III期临床研究--实体肿瘤
入选标准： 预计生存期3个月 ECOG 2分 前次化疗后血小板计数≤75109/L，恢
复后不超过400109/L 仍需接受至少两个周期相同方案化疗，
难以控制的血小板减少症的患者应输注HLA配型 Schiffer et al. J ClinOncol 2001; 19 (5): 1519-38.
的血小板。
治疗措施
血小板输注
血小板生长因子 - 预防出血 - 减少血小板输注 - 维持化疗剂量强度
血小板生长因子
白介素-11（IL-11） 重组人血小板生成素（rHuTPO）
注：1g＝300U
中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41
特比澳显著提高化疗后血小板计结数 果
血小板计数＊１０９／Ｌ
250
200
＊
＊
＊＊
＊＊
150
＊
＊
100
50
0
0
3
5
7
9 11 13 15 17 21 24 28
化疗后序日
用药周期
对照周期
＊化疗后用药周期和对照周期差异显著（P ≤ 0.001）
主要内容
背景 化疗后血小板减少症的治疗 重组人血小板生成素（rHuTPO）特比澳
临床研究结果
治疗措施
血小板输注
血小板生长因子 - 预防出血 - 减少血小板输注 - 维持化疗剂量强度
STEPHEN, et al. Volume 4 • 2001 Oncology Special Edition
特比澳加快血小板恢复
自化疗始血小板恢复所需天数
用药周期 对照周期
25
21.07±9.53
20
15.91±10.48
15 10.27±8.67
10
﹡
5
13.97±8.88
﹡
﹡P=0.000
0
恢复至≥75x109/L
缩短5天
恢复至≥100x109/L
缩短7天
中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41
患者：609例实体肿瘤或淋巴瘤患者，1,262 个 化疗周期。
Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137
结 果（1）
1、血小板计数低于50000/ul的病人，在114个（9%） 化疗周期内发生出血，危险因素包括：
① 既往有出血史（P <0.0001） ② 化疗前血小板计数<75000/ul（P<0.0001） ③ 顺铂、卡铂、卡氨芥、洛莫司汀化疗（P=0.0002） ④ 骨髓转移（P=0.001） ⑤ 体能评分差（P=0.03） ⑥ 既往接受过放疗（P=0.03）
血小板计数升高百分比（%）
100
90
升血小板作用呈剂量依赖性：
80
在0.5～2.0 g/kg单次给药剂量下，
70
血小板计数比给药前升高24%～52%。
60
50
40
30
20
10
0 0.25μg/kg组
0.5μg/kg组
1.0μg/kg组
2.0μg/kg组
注：经F检验，各组间有显著差异，p＜0.01
中华医学杂志 2001 81（24）:1508-11
剂量调整不超过10%
中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41
II/III期随机入组的实体瘤154例
恶性淋巴瘤 27.92%
肺癌 37.01%
乳腺癌 13.64%
消化道肿瘤 10.39%
其他 3.25%
妇科肿瘤 7.79%
中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41
试随验机交设叉计自身对照试验 (A组和B组)
特比澳减少血小板输注
24.0
21.8±27.5
22.0
﹡ P=0.007
20.0 18.0
15.3±23.5
特比澳耐受性试验----多次给药
目的：评估连续皮下注射特比澳在血液肿瘤患者的体内的安 全性，观察特比澳对血象、血小板形态和功能等的影 响以及注射后抗体产生情况。
受试者：接受化疗的急性白血病或恶性淋巴瘤患者。 试验分组：1组，6～8例。根据正常人单次给药耐受性试验结
果及参考国外I/II期临床试验结果，剂量为300U/kg /d。 给药方案：皮下注射，每日1次，连续7～14天。若未达14天，
中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41
特比澳显著升高血小板
血小板计数×109/L
300
263.85±142.53
﹡P=0.000
﹡
250
200
150
100 64.37±45.43
﹡
52.35±30.92
50
148.88±67.70
0 最低值
最高值
用药周期 对照周期 中国医学科学院学报 2004 26（4）:437-41