cloned 4D5
数据发表
1. 1992-1995赫赛汀®单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌
2. 1995-1998FAD批准赫赛汀®与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌
3. 2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀®二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市
4. 2004年欧盟批准赫赛汀®一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症
曲妥珠单抗治疗乳腺癌的护理
陈雪莲 欧庆连赵梁桦 陈丽霞 李 颜
前景展望
曲妥珠单抗(trastuzumab)在治疗ErbB2高表达的乳腺 癌病人中存在耐药现象，对其机制进行研究发现，主要有曲 妥珠单抗同ErbB2受体的有效结合受阻、EGFR家族受体和 IGF—IR等共表达以及PI3K—AKT信号通路的异常活化等方 面。针对这些机制研制了一些可能提高曲妥珠单抗疗效的 新型药物。
信号通路相关的耐药机制
EGFR家族中的成员通常在肿瘤细胞中共表，通过配基诱导形成的 同源二聚体和异源二聚，引发复杂的信号转导网络。网络主要由 输入层(配基或者生长因子)、细胞内信息加工层(受体、H2结构域 蛋白、激酶、转录因子)和输出层(细胞生长、分化、调亡、迁移、 黏附等)组成
(1)抑制ErbB2二聚化：与ErbB2受体胞外段特异结合，阻断其形成同源二聚 体，并抑制与其它ErbB受体形成异源二聚体； (2)抑制PI3K—AKT信号通路：阻止AKT活化，并上调细胞膜上PTEN蛋白表达； (3)抑制血管生成：抑制肿瘤血管表皮生长因子(VEGF)生成，诱导凝血酶敏 感蛋白-1(TSP一1)表达，下调微血管密度； (4)诱导宿主免疫应答：激活NK细胞，诱导抗体依赖的细胞毒性效应(ADCC) 等； (5)抑制ErbB2胞外段被切割：阻止与细胞膜相连的受体剩余结构域p95的组 成性激活；
5. 2005年赫赛汀®用于早期乳腺癌辅助治疗的临床数据发表
一瓶400mg的赫赛汀售价2万
主要作用对象
❖治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌（目前的主流方向）
❖单药治疗－－转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败 ❖与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺合用作为－－治 疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。
❖欧盟已批准赫赛汀（Herceptin）作为胃癌晚期HER2阳 性患者的治疗药物(Medical news today, 2010-1-30)
注射用曲妥珠单抗
赫赛汀＝注射用曲妥珠单抗
抗Her 2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生 长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自 身的免疫细胞去摧毁癌细胞。
临床常见不良反应
本组患者19例均为女性，年龄37～72岁，治疗前对肿瘤组织块经免疫组化法检 测，HER一2表达均为+++。治疗方案：赫赛汀与紫杉醇联合治疗13例，与多西 紫杉醇联合治疗2例，与卡培他滨联合治疗2例、与吉西他滨联合治疗2例。
本组19例患者在赫赛汀联合化疗时发生不良为心脏毒性7例，发生率为36 ；发热 1O例，发生率为53％ ；寒战7例，发生率为36 ；过敏2例，发生率为1O ；低血 压14例，发生率为74 ；皮疹5例，发生率为26 ；乏力13例，发生率为6ห้องสมุดไป่ตู้ ；头痛 4例，发生率为21 。
曲妥珠单抗的表位在ErbB2胞外区Ⅳ区靠近C末端部分，有三段Loop区直 接参与了与抗体的结合。曲妥珠单抗抗体的两个抗原结合区使抗体相当于一个 二价的配基，可诱导人工非活化的ErbB2二聚体形成，且不导致受体磷酸化和 信号转导，从而抑制细胞增殖；这从空间结构上解释了曲妥珠单抗的肿瘤抑制 活性依赖于抗体二价性(即曲妥珠单抗Fab片段没有生长抑制能力)以及曲妥珠 单抗不能抑制由配基诱导的受体二聚化现象
(6)下调ErbB2表达：诱导膜表面ErbB2的内吞及其在溶酶体中的降解； (7)抑制DNA损伤修复：阻止由放疗等因素造成的肿瘤细胞非程序性DNA合 成； (8)阻滞细胞于G。期：诱导细胞周期抑制蛋白诸如p27“ 、 pRb2／pl30的积累和活化，抑制细胞周期蛋白依赖激酶2(CDK2)的活性； (9)增加化疗药物的细胞毒性作用：通过抑制p21 kipl形成与上调p34 活性等 途径 。
赫赛汀 Herceptin
muMAb 4D5
新适应症 辅助治疗 数据发表
赫赛汀®研发过程
1985 1990 1992 1993 1995 1998 2000 2002 2004 2005
HER2 muMAb Phase I Phase II Phase III 美国上市 欧洲上市中国上市 新适应症 辅助治疗
抗ErbB2抗体曲妥珠单抗的耐药机制与展望
沈国栋 r，刘兢。，宋礼华 ，魏伟 (1．安徽医科大学附属省立医院，安徽合肥230001；2．安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药 理学省部共建教育部重点实验室，安徽合肥230032；3．中国科学技术大学生命科学学院，安徽合肥 230027)
空间结构相关的耐药机制
HER一2阳性乳腺癌患者应用赫赛汀联合化疗的护理体会
贵阳医学院附属医院肿瘤科(550004) 莫庆玉 赵 静
临床常见不良反应
选择2011年1月～2012年7月于本科应用赫赛汀靶向治疗的患者37例， 女，年龄35—54岁，中位年龄为41．0岁，均为行乳腺癌改良根治术 后，全部病例均经病理检查确诊为乳腺癌、组织免疫组化结果示HER 一2表达为(++)或(+++)，FISH复查结果为++以上。
曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的 肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒 反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的 ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细 胞中更优先产生。
目前研究发现的曲妥珠单抗的作用机制主要包括以下几方面：
曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作 用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含 人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区。
人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中 国仓鼠卵巢细胞 CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括 特殊的病毒灭活的去除程序。