I期临床试验方案的设计
I期临床试验的目的
《药品注册管理办法》中对I期临床试验的定义为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

I期临床试验内容包括：耐受性试验（初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应）；
药代动力学试验（了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况）。

I期临床试验方案设计前需要准备的资料
I期临床试验方案设计必需的参考资料包括：药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）、临床前药效学资料（药理作用）、
临床前药代动力学资料（参数、代谢机制）、安全性评价资料（未见不良反应的剂量水平NOAEL、剂量限制性毒性DLT等）、研究者手册、申报的临床试验方案。

其中重复给药毒性试验积累的安全性数据尤为重要，它可以：
①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；
②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；
③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平；
④推测第一次临床试验（FIH）的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；
⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。

I期临床试验方案设计的主要内容
I期临床试验方案设计的主要内容包括：剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者结合临床给药的安全剂量范围；
接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。

MRSD的确定
创新药物进入临床研究，首先需要考虑首次人体最大起始剂量（MRSD）预测的问题。

MRSD的预测过程复杂，需要综合已有的药动学、药效学和毒理学方面的知识。

2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指南，该指南于2005年7月正式定稿。

该指南中推荐了一种新颖的确定最大推荐起始剂量的方法，该方法可用于已做动物研究的任何新药或新的生物制剂，
但不适用于内源性激素及肽类药物，其计算步骤主要包括以下内容：
1根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL；2选择最佳动物种属的NOAEL；3将NOAEL
换算成人等效剂量（HED）；4利用安全系数计算最大推荐起始剂量（MRSD）：MRSD=HED/SF，
SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低；5综合考虑药理学作用，修订MRSD。

对于一些高风险产品，尤其是一些高风险生物制品，伴随着危险系数的增加，意
味着需要一个安全性、可靠性更大的方法来确定起始剂量，以降低试验风险。

针对这个问题，EMEA也出台了一个关于高风险产品的人初始剂量计算的指导原则，推荐采用最小预期生物效应水平（MABEL）法，这种方法和NOAEL方法原理一样，
但更关注动物给药剂量和毒性反应的一些具体特点，并且这种方法建议选择更加保险的安全因子，当不同的方法得出不同的初始剂量时，推荐采用最低的剂量水平。

而对于抗肿瘤药物的人体起始剂量，应综合考虑非临床药效、毒理和药动学/毒动学的研究结果，保证给药剂量大于有效剂量，低于中毒剂量，
尽量不要使过多的受试者长时间暴露于无效剂量。

具体可参照国家食品药品监督管理局颁布的抗肿瘤药物临床试验技术指导原则。

除了MRSD外，I期临床试验关于剂量方面的研究还有剂量递增方案、最大耐受剂量的确定等内容，为制定合理的给药方案提供依据。

故在确定I期临床试验剂量设计方案时，必须十分谨慎，以确保受试者的安全。