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亲水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX
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刺激响应型前药
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种类： PH敏感、还原性敏感、酶敏感、光敏感
非树枝状前药
树枝状前药
由两种不同的连接基团组成 （酯和二硫键）三嗪树枝状
PH敏感：酯键、酰胺键的 水解，O-N分子 内酰基转移 酶敏感：以氨基酸或多肽 为连接臂，酶的水解作用
树枝状结构，可实现 不同靶向，成像和 治疗成分的同时承载。 二硫键可与内源性 还原剂作用，断裂， 使胞内药物浓度 高于血管药物浓度 1000倍
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靶向型前药
在肿瘤细胞过度表 达，多糖可增强水 溶性和靶向性
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GLUTs 特异性抗原 靶向型前体
过度表达 的受体或配体 肿瘤组织亲和性成分
单克隆抗体-PTX
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涵盖内容
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前药
胶束 胶束
纳米水凝 胶
药物洗脱 支架
介绍 观点
脂质体
固体脂质 纳米粒
可生物降 可降解聚 解聚合物 合物纳米 纳米
树枝状 大分子
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Introduction
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文章目的 文章目的
研究现状
从SLNs、DES等八个角度进行介绍最新进展
NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前药和 给药系统
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纳米水凝胶

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水凝胶系统是一种常用局部给药系统，广泛用于局部抗肿 瘤药物，局部药物浓度高，降低治疗带来的全身性副作用 如：热敏-CLA-耦合泊洛沙姆水凝胶 透明质酸（HA）原位交联水凝胶：提高药物腹腔潴留时间 和疗效。 多响应纳米水凝胶：单甲基低聚乙二醇酯（OEGA）和含有 丙烯酸单体，2 -（5,5-二甲基-1,3-二杨杂环己烷-2-氧基） 丙烯酸乙酯（DMDEA)，双（2 -丙烯酰氧基）二硫交叉连接的 细乳液聚合物，PTX包埋在凝胶和酸中，DTT刺激诱发装载的 PTX快速释放。
靶向型前药 热敏 PH敏感 光响应
刺激响应型前药 联合用药型前药
多糖 肿瘤特异性抗原 过度表达的受体 腺病毒
联合或多功能前药
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基于大分子型前药
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基于大分子型前药可以提高药物的代谢动力学参数，通过 EPR效应促进肿瘤组织对药物的吸收
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基于大分子型前药
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AUC为PTX的 四倍
存在的问题 存在的问题 临床应用和 临床应用和 发展历史 发展历史
水溶性差，非特异性，佐药的毒副作用
治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症， Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌
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前药
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基于大分子型前药 刺激响应型前药 靶向型前药 穿过药物屏障型前药 联合用药型前药
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脂质体
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Lipusu
第一个紫杉醇脂质体注射液
LEP-ETU
由1,2 -二油酰锡-丙三基-3-胆碱磷酸(DOPC) 和胆固醇、双磷脂酰甘油摩尔比比例：90:5:5
脂质体
EndoTAG-1
1,2 -二油酰-三甲基铵(DOTAP), DOPC and PTX 摩尔比 :50:47:3
聚电解质包覆脂质体组成的PTX 阴离子聚丙烯酸涂布PTX-阳离子脂质体
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生物降解聚 合物纳米粒子
TPGS-b-[PCL-ran-PGA] 两分子嵌段共聚物纳米载体
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树枝状大分子
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树状大分子作为药物载体具有大容量的有效载荷，可结合不同的靶 向，成像或小颗粒尺寸（直径2-10 nm）具有治疗作用的成分，成为 多功能的输送体系，通过EPR效应促进药物在实体肿瘤部位的积累。
前药
可解决 PTX低溶解、 前药 低渗透、口服吸收差 、不稳定、无靶向等 问题 通过化学键相连，重 复性好、质量可控、 大分子前药可实现自 组装
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血脑屏障 口服胃肠道吸收屏障
透过屏障型前药
聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼 N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物 超支化聚醚酯 聚乙二醇 基于大分子型前药 肝素
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穿过药物屏障型前药
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二十二碳六烯酸-紫杉醇 （DHA-PTX）
DHA为人体必需脂肪酸，容易被 肿瘤细胞吸收，药物分布时间长， 耐受性好
穿过药物屏障型前药
共轭亚油酸-紫杉醇 （CLA-PTX） 抑制癌细胞增殖和血管生成 增强PTX的抗肿瘤作用，促 进药物穿过血脑屏障
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联合用药型前药
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思考与讨论
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综合近几周对有关改善紫杉醇药效问题的解决方法的学习，思考 以下问题,可能有助于我们更好的学习和参考改进方法：

结合药物分子结构和活性特点，如何选择合适的前药载体
小分子载体
丁二酸、丁二酸酐、戊二酸、磷酸基、氨基酸和多肽
载体
高分子聚合物载体
PEG、HPMA、壳聚糖
连接臂
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改善紫杉醇药效问题方法
之文献综述讲解
单击此处添加标题
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简要回顾
文献讲解
思考讨论
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简要回顾
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紫杉醇水溶性差
药效问题 解决方法
药物输送 体系
结构修饰 和改造 2’-OH
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文献介绍
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Paclitaxel drug delivery systems
Expert Opin. Drug Deliv. (2013) 10(3):325-340 2012：4.869
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紫杉醇固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒 （SLNs）
羟丙基-β-环糊精
泊洛沙姆F68
F68 - SLN
Brij78（聚氧乙烯20硬脂基醚）- SLN
SLN作为药物制剂克服P-gp介导的多药耐药（MDR）
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生物降解聚合物纳米粒子
d-α-生育酚 聚乙二醇琥珀酸酯 (TPGS)乳化聚 D，L-乳酸-共-乙醇酸（PLGA) 包合物
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紫杉醇与阿霉素 联合用药
肿瘤组织内半胱氨酸蛋白酶过度表达，可释放药物；前药体积大，水溶性高
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混合前药胶束
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聚合胶束
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α-生育酚琥珀酸PTX 20-430nm,以聚天 疏水改性壳聚糖胶束（ cs-tos） 冬氨酸为亲水部分 NK105 203nm,可开发为口 服给药系统载药量 高，封装性好 最大耐药量可提 高三倍，提高药 物分布浓度 已进入临床ⅱ期 实验
7-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX 可降解，安全性 高于PTX 聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前为止最为成功的前药 水溶，可实现 三倍于PTX的有 效载量
大分子型前药
N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-结合PTX 140-180nm琥珀酰肝素 PTX,增强靶向选择性 Heparin-PTX 50-120nm,耐受剂量三 倍于PTX，在小鼠体内， 可根治一些肿瘤 亲水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX
乙酰酯、丁二酸、庚酸、氨基酸 曼尼希基、多肽、柠檬酸
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Thank you !
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Expert Opinion
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虽然纳米药物（ Abraxane、 Genexol-PM、 Lipusu）的可行性已 经得到证明，但安全性仍然是个值得注意的问题，在纳米药物毒性研 究未取得重大进展之前，不会有明确的答案。一般来讲，相对于不可 降解的载体，生物降解载体更具有安全性。PTX给药系统研究的前沿 领域在口服给药系统、靶向药物、具有协同效应的多药给药系统和纳 米药物多种治疗癌症模式。纳米药物将会改变我们制造和服用药物的 方式。
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文献介绍
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文章重点
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紫杉醇是治疗癌症最有效的广谱化疗药物之一。然而由其水溶性 差，严重的副作用限制了紫杉醇的临床应用 有几种紫杉醇给药系统已经得到批准，如Abraxane（白蛋白结合 紫杉醇纳米），lipusu （紫杉醇脂质体注射液）和Genexol-PM （聚 乳酸聚乙二醇胶束PTX） 紫杉醇的前体药物（PTX化学衍生物）和其他纳米给药系统（PTX 物理包封）的发展有望替代有毒辅料聚氧乙烯蓖麻油，通过改变药物 的药代动力学和生物分布显著增加药物疗效 先进的药物输送系统，如胶束，脂质体，可生物降解固体聚合物 纳米粒子，纳米水凝胶和树枝状聚合物，已经展开深入研究，以实现 缓释、可控和靶向的PTX给药系统
断键部位 由前列腺特 定抗原切断
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maleimide
-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-
PABC
PTX
Development of a novel prodrug of paclitaxel that is cleaved by prostate-specific antigen: an in vitro and in vivo evaluation study Eur J Cancer 2010 46(18)
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α-生育酚琥珀酸酯疏水改性壳聚糖（CS-TOS）
碳二甲胺（EDC)
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羧甲基壳聚糖