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原料药的质量考察（样品信息）
生产企业
新加坡Glaxo Wellcom制药公司 （葛兰素，原研企业） 石家庄龙泽制药有限公司 上海迪赛诺化学制药有限公司 安徽贝克药业有限公司 厦门美吉斯制药有限公司 福建广生堂药业有限公司
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结论
原研制剂所用原料药的晶型与国产
仿制制剂所用原料药的晶型一致，
均为晶型II
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Int







600
800
1200
1400
1600
2800
3000
3200
3400
3600
3800
1000
2000
2600
5500
5000
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
400
500
200 -0 3500
-0 3500
Form I
Form II
O
N
NH 2
三乙胺
O HO S N
拉米夫定
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国内企业的生产情况
编号 1 2 3 4 5 6 7 生产企业 安徽贝克生物制药有限公司 安徽贝克生物制药有限公司 安徽贝克生物制药有限公司 福建广生堂药业股份有限公司 葛兰素史克制药(苏州)有限公司 湖南千金湘江药业股份有限公司 山东罗欣药业股份有限公司 规格 100mg 150mg 300mg 100mg 100mg 100mg 150mg 批准文号 国药准字H20103618 国药准字H20103283 国药准字H20103284 国药准字H20113025 国药准字H20030581 国药准字H20103481 国药准字H20123242
3370.93
3371.12

3000
3086.02 2996.91 2949.37

3087.33
3000
2884.37
2932.27
2974.22
2500

2500
2000
1609.94 1518.95 1453.81 1333.27 1285.33 1241.06

Raman 1500 shift (cm-1)


线性方程Ⅰ697/Ⅰ537 =7.152×10-3c+3.143×10-3， r=0.9986。
Ⅰ697/Ⅰ537在0%~100%的浓度范围内线性关系良好

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精密度试验

取晶型Ⅰ含量约为30%的晶型混合物，连续测 定5次，RSD为3.1%
国药准字H20133201 国药准字H20123047
国药准字H20133057 国药准字H20133056 国药准字H20123349 国药准字H20133270 国药准字H20143364 国药准字H20143363
15个 批准 文号
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原料药质量考察
晶型 有关物质 右旋拉米夫定 水分
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原料药的晶型考察（显微镜）
晶型（存在晶型I与晶型II）
均为
晶型II
晶型I
晶型II
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差热分析中,晶型Ⅰ在加热过程中发生转晶。
X-射线粉末衍射图中晶型Ⅰ特征明显，但衍射峰的强度明显弱 于晶型Ⅱ，另外由于晶型Ⅰ为针状晶体，择优取向导致特征峰 的强度重现性较差，较难应用于定量检测。 ATR-IR图谱中晶型Ⅰ的特征峰1197 cm-1吸收峰受到相邻峰的 干扰，无法作为定量检测峰。 拉曼光谱图中，晶型Ⅰ在697 cm-1有明显的、独立的散射峰， 而晶型Ⅱ在697 cm-1没有明显的散射峰。
2000 1500 Raman shift (cm-1)
1595.15 1523.20
1199.73 1178.86 1088.58 983.05 1029.65
1198.92
1000
1291.45 1251.77
1000

960.18
777.37 795.16 749.04
782.49
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概述

拉米夫定有两个手性中心，存在4 个立体异构体，（2R-顺式）构
NH2 N O O S HO N
型活性最强。

属BCSⅢ类药物。

由加拿大BioChem Pharma最先
研制，葛兰素威康公司取得开发 许可权。
福建广生堂药业有限 公司
K277244 K274433 K279332 LZ01120208 LZ01120314 LZ01120408 DBH010-4B15B-120811 DBH010-4B15B-120913 DBH010-4B15B-120918 0508001 0803002 LAM/7/120906 7 LAM/2/110400 1 LAM/2/110400 2 LAM/2/110400 3 RM110201 RM110202 RM110203
验证样品2 9.2%(2.7%) 48.9%(3.4%) 91.5%(1.5%)
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检测限与定量限

取晶型Ⅱ对照品，分别测定3次，计算Ⅰ697/Ⅰ537 的变异系数（SD），以3SD为检测限，以10SD 为定量限。
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验证样品的测定
配制含晶型Ⅰ 10%、50%和90%的验证样品进 行验证，分别测定4次
验证样品测定结果（n=4）
晶型I浓度 10% 50% 90%
验证样品1 9.5%(3.2%) 49.6%(2.1%) 89.7%(1.7%)
500
623.40 590.33 505.15 537.06 459.40 403.47 362.09
500
697.52 613.57 537.29 495.63 401.91 360.44 315.44 272.63
274.61 215.68
晶型I
晶型II
杂质晶型定量检测方法的建立与验证
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晶型Ⅰ
红 外 光 谱
晶型Ⅱ
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拉 曼 光 谱
Int

8个 企业
8 9
10 11 12 13 14 15
山东罗欣药业股份有限公司 山东潍坊制药厂有限公司
山东潍坊制药厂有限公司 山东潍坊制药厂有限公司 上海迪赛诺生物医药有限公司 上海迪赛诺生物医药有限公司 安徽省先锋制药有限公司 安徽省先锋制药有限公司
300mg 100mg
150mg 300mg 150mg 300mg 150mg 300mg
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线性试验

将晶型Ⅰ和晶型Ⅱ研细，分别称取细粉适量，用等量 倍增法混匀，制成分别含晶型I 0％、5％、10％、30 ％、50％、75％、90％和100％的线性混合物 分别测定线性混合物的拉曼光谱，经基线校正后，分 别记录697和537 cm-1处的强度值，以Ⅰ697/Ⅰ537为 纵坐标，浓度c为横坐标，进行线性回归



选择拉曼光谱作为杂质晶型的定量检测手段。
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定量峰的选择
以697 cm-1的散射峰为定量峰 以537 cm-1散射峰作为内标峰
不同比例的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ混合物（以晶型Ⅰ/%表示）的叠加拉曼光谱图
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22.312
结果
生产企业 新加坡Glaxo Wellcom 制药公司（原研企业） 批号 杂质Ⅰ
石家庄龙泽制药有限 公司
上海迪赛诺化学制药 有限公司
安徽贝克药业有限公 司
厦门美吉斯制药有限 公司
仿制药质量一致性评价工作汇报
——拉米夫定片
杨永健
上海市食品药品检验所
广州