1.0
Proportion disease-free 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 p < 0.001 0.4 5 ER+ and/or PgR+ (n = 778) ER/PgR– (n = 430)
10 15 Years post-diagnosis
20
•
Late recurrences (> 5 years) more frequent in ER+ and/or PgR+ tumors Hortobagyi et al. Proc ASCO 2004;23:23s(abstract 585)
0.004 0.017
2007 St Gallen 指南
• 乳腺癌初诊时需明确HER2 • HER2阳性即做为高风险因子加以考虑
预后评估 - 预后差
疗效预测 – 从赫赛汀®的治疗中最大获益 – 芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺 – 蒽环类和紫杉类的疗效优于CMF
Goldhirsch et al 2005
1987著名杂志《科学》发表HER2对乳腺癌的意义
HER2
HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的 乳腺癌重要预后因子 HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子
HER2阳性对生存期的影响
HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！
中位生存期
HER2 阳性
3年
HER2 阴性
6-7年
Slamon DJ et al. Science 1987;235:177–82
保乳手术与病理
• • • • • 切缘的评价方法 安全的切缘如何定义 如何提高切缘冰冻的准确性 切缘有不典型增生的处理 ……
保乳手术与切缘距离
• 手术切缘肿瘤细胞残留，与边缘阴性相比， 同侧乳房内肿瘤复发高2-3倍;阴性边缘局部 复发危险为2－8％，阳性边缘为0－22％。
• 标准切缘阴性目前尚无明确定义。尚无高质量、 一致性的证据支持增加切缘距离可减少IBR。 • 对浸润性乳腺癌，染料标记的切缘阴性即可，对 导管内癌，切缘距离要求为2 mm，同时术后须钼 靶摄片证实钙化灶已被完全切除。
(Morrow M, Wu S. The Breast 2009 (Suppl. 1) 18:12 (abstract S28)
前哨淋巴结的病理诊断
• • • • • 术中冰冻是否准确可行 术后常规HE染色是否足够 是否需要常规进行连续切片 微
• • • • 辅助化疗 辅助放疗 辅助内分泌治疗 生物靶向治疗
组织类型 分化分级 Size肿瘤大小 脉管侵犯 淋巴结转移情况 其他预后指标
放射治疗与病理信息
• • • • 肿瘤大小 淋巴结转移数目 切缘情况 肿瘤是否侵犯胸肌筋膜
内分泌治疗与病理信息
Hormone receptors (ER,PR)
乳腺癌激素受体的临床意义
• 正确的ER、PR的测定能帮助筛选可能 对激素治疗收益的患者，同时也能识别 可能对激素治疗无效的患者 • 受体阴性预示内分泌治疗不能获益，但 化疗获益增加，受体阳性化疗反应率通 常较低 • 可作为预测预后的指标
0.0007 <0.26
<0.00001 <0.0001
FinHER
BCIRG AC-TH TCH
0.42 (0.21~0.83)
0.01
0.41 (0.16~1.08)
0.07
0.61 (0.48~0.86) 0.67 (0.54~0.83)
<0.0001 0.0003
0.59 (0.42~0.85) 0.66 (0.47~0.93)
HER2：乳腺癌危险因素的新定义
低
G1 T≤2cm ER/PR + 年龄≥35岁 G2-3 T>2cm 年龄<35岁
LNHER2LVI无浸润
LN-, HER2 +, ER/PR 或 LVI 浸润 LN1-3且 HER2 -, ER/PR +
中
R I S K
高
LN 1-3 和 HER2 +, ER/PR 或 LN≥4
2007 St Gallen 指南 乳腺癌术后危险度分级
低
G1 T≤2cm ER/PR + 年龄≥35岁 G2-3 T>2cm 年龄<35岁
LNHER2LVI无浸润
LN-, HER2 +, ER/PR 或 LVI 浸润 LN1-3且 HER2 -, ER/PR +
中
R I S K
高
LN 1-3 和 HER2 +, ER/PR 或 LN≥4
术后靶向治疗与病理
Treatment targets (Her-2)
HER2－人表皮生长因子受体2
细胞外配体结合区 (632 氨基酸) 跨膜区 (22氨基酸) 细胞内区 (580氨基酸) 具有酪氨酸激酶活性
细胞膜
细胞质
HER2 受体跨膜二聚体的信号传导途径
生长因子
接合部 细胞膜 信号传导 至细胞核 细胞浆 酪氨酸激酶 活性部分
准确可靠的 病理信息
手术与病理
• • • • • • 术前穿刺的病理诊断 术前新辅助化疗后的病理 术中冰冻切片病理 保乳手术与病理 前哨淋巴结的病理诊断 ……
术前穿刺诊断的问题
Fine Needle Asperation Cytology Core Needle Biopsy Mammotone 可否冰冻， 对样本量的要求， 病理学低估病变的问题 ……
“Tumor-free Margins ”?
SG-Panel 2009 Considerations
• Shall re-excision be compulsary in case of tumor-cells in surgical margins: • Invasive breast cancer: 100% Yes, 0 No, 0 ? • DCIS? 80% Yes, 18% No, 2% ? • LCIS? 13% Yes, 82% No,5% ? • Shall re-excision be compulsary in patients with DCIS and tumor-free margins of < 2mm? • Great discussion, no consensus!(43%, 48%, 10%)
R I S K
ST. GALLEN 2007
曲妥珠单抗辅助治疗
无病生存率
HR (95% CI)
N9831/B-31 HERA 0.48 (0.41~0.57) 0.54 (0.43~0.67)
总生存率
P值 HR (95% CI)
0.65 (0.51~0.84) 0.76 (0.47~1.23)
P值
HER2阳性无病生存期缩短
淋巴结阳性
100 1.00
淋巴结阴性
无扩增
80
HER2 基因 <3 拷贝数
0.75
无病生存概率
60 HER2基因 ³ 3 拷贝数 40
累计生存率
0.50 基因扩增: >10 拷贝数 无基因扩增: <3拷贝数 临界值: 不包括
扩增
20 对数秩检验 p=0.001 0 0 12 24
细胞核 癌基因活化 细胞分裂
HER2阳性：过度表达/扩增
正常 过度表达/扩增
细胞质 B A 细胞膜 A = HER2 DNA B = HER2 信使RNA C = HER2 受体蛋白
3
C
2 细胞核
1
4
1 = 基因拷贝数 2 = mRNA 转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细胞外受体功能域释放
新辅助化疗的病理问题
术前诊断—要求明确，肯定，有把握 FNAC—100%把握 Core Needle Biopsy Mammotone 术后诊断—肿物微小或肿瘤消失 定位：临床+影象+病理：三结合
新辅助化疗与保乳手术
• 新辅助化疗前标记肿瘤范围 • 空芯针活检时可于肿瘤中央留置金 属标记物 • 有密集钙化点者标本应作钼靶片， 证实钙化点完全切除
全球四大赫赛汀辅助治疗临床试验
HERA (ex-US)
(n=5090)
NSABP B-31 (US)
(n=1960)
• 4 Trials • >13,000 patients
NCCTG N9831 (US)
(n=3046)
BCIRG 006 (global)
(n=3222)
多项研究一致证实赫赛汀 对HER2阳性乳腺癌的显著获益
乳腺病理检查项目
• 常规病理学检测: • 生物学检测: ER,PGR,HER2,分级,增殖Ki 67,uPI / PAI-1,特殊组织学类型,Adjuvanton-line • 基因组检测: 用于判断原发乳腺癌转归; 用 于预测原发乳腺癌接受辅助化疗的获益
乳腺癌的规范化治疗
手术 化疗 综 合 放疗 治 内分泌治疗 疗 靶向治疗 ……
EBC MBC
新辅助 手
术
辅助
复 发
一线
疾 病 进 展
二线及以上
NOAH MDACC
HERA NSABP-B31 NCCTG N9831 BCIRG 006
HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TRAVIOTA TAnDEM
Numerous Phase II studies
0.25
Log rank p<0.001 0
死亡时间 (月数)
36
48
60
72
0
24
48
72
96
120
144